個(gè)體化預(yù)測(cè)CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者預(yù)后列線圖模型的建立

黃澤波 曾凡喬 江祚龍 吳傳黠 李健 韋妍飛

重癥肺部感染(Severe pulmonary infection，SPI)是重癥醫(yī)學(xué)科常見的重癥感染類型，常伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，易侵襲其他組織器官造成多器官功能衰竭[1]。膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[2]。SPI合并膿毒癥患者往往病情進(jìn)展迅猛、治療難度大，病死率高[3-4]。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)又稱為連續(xù)性血液凈化，主要是應(yīng)用于急性腎損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙綜合征等危重疾病，可以改善膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)，清除炎癥介質(zhì)，減輕全身炎癥反應(yīng)[5-6]。但是盡管如此，仍有部分患者治療后死亡[7]。因此了解SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，以降低患者死亡率，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。目前關(guān)于整合SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，并依此構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)篩查工具的相關(guān)報(bào)道也較少。列線圖模型能將Logistic回歸結(jié)果實(shí)現(xiàn)圖形可視化，直觀用于個(gè)體危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)當(dāng)中[8]。本文構(gòu)建了預(yù)測(cè)SPI合并膿毒癥患者在CRRT治療30d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，為臨床篩查預(yù)后不良高危人群和制定相關(guān)治療措施提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月-2020年12月我科收治的130 例SPI合并膿毒癥患者，納入條件：(1)符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，由重癥肺部感染引起；(2)進(jìn)行CRRT治療；(3)年齡>18歲；(4)臨床資料完整并完成隨訪者；(5)均進(jìn)行機(jī)械通氣治療；(6)簽署知情同意書者。排除條件：(1)合并其他部位惡性腫瘤者；(2)器官移植術(shù)后；(3)入院24h內(nèi)出院或死亡；(4)ICU入住時(shí)間不超過24h。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

采用相同的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，收集2020年2月-2021年5月CRTT治療SPI合并膿毒癥患者(n=50)作為外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集。

二、方法

收集患者臨床資料，包括人口學(xué)資料(性別、年齡、體質(zhì)量)、臨床信息、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)等。臨床信息：是否合并糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)等基礎(chǔ)疾病，是否為膿毒性休克，是否手術(shù)，治療前急性生理與慢性健康狀況評(píng)分(APACHE Ⅱ)，器官衰竭數(shù)目，CRRT時(shí)間。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：體溫、心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、肌紅蛋白(MYO)、B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D二聚體(DD)、白蛋白(Alb)、γ-谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(γ-GAT)、血鈉(Na)、血鉀(K)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、血乳酸(Lac)、內(nèi)毒素(ET)。根據(jù)患者CRTT治療30d內(nèi)的生存情況將其分為死亡組(n=48)和存活組(n=82)。

三、風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型建立與驗(yàn)證

比較死亡組與存活組患者的臨床資料，篩選差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，將其納入Logistic回歸模型進(jìn)一步篩選危險(xiǎn)因素。將危險(xiǎn)因素導(dǎo)入R語言(R 4.0.3)軟件，使用 rms 程序包建立CRTT治療SPI合并膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。采用有放回抽樣(Bootstrap 法)500次，對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

采用同樣的納排標(biāo)準(zhǔn)，收集2020年2月-2021年5月CRTT治療SPI合并膿毒癥患者(n=50)的臨床資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)作為外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集。采用 ROC 曲線評(píng)估原列線圖模型和內(nèi)部、外部驗(yàn)證后的列線圖模型的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、SPI合并膿毒癥患者死亡的單因素分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)130例CRRT治療重癥肺部感染合并膿毒癥患者治療30d內(nèi)死亡的有48例(36.92%)，存活的有82例(63.08%)。通過單因素分析兩組患者的臨床資料，結(jié)果顯示：兩組的性別、合并糖尿病、高血壓、冠心病、腦血管疾病、慢性腎病、慢阻肺等基礎(chǔ)疾病、是否手術(shù)、CRRT時(shí)間、體溫、HR、MAP、PaCO2、PaO2、WBC、RBC、Hb、CRP、MYO、NT-proBNP、PT、FIB、DD、γ-GAT、Na、K、SCr、BUN水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。死亡組與存活組的年齡、膿毒性休克例數(shù)、器官衰竭數(shù)目、APACHE Ⅱ評(píng)分，PCT、Alb、Lac、ET水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集SPI合并膿毒癥患者死亡的單因素分析

二、CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者預(yù)后的多因素logistic回歸分析

以患者治療30d內(nèi)是否存活(1=死亡，0=存活)為因變量，以單因素logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的8個(gè)因素(年齡、膿毒性休克例數(shù)、器官衰竭數(shù)目、APACHE Ⅱ評(píng)分，PCT、Alb、Lac、ET水平)為自變量。對(duì)計(jì)量資料原值錄入，分類資料進(jìn)行賦值[膿毒性休克(1=是，0=否)、器官衰竭數(shù)目(1=≥2，0=<2)]。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：APACHE Ⅱ評(píng)分，PCT、Alb、Lac、ET水平為CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表2)。

表2 CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者預(yù)后的logistic回歸分析

三、建立CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

根據(jù)Logistic 回歸分析結(jié)果，通過R軟件繪制CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。繪制出的列線圖模型(見圖1)。

圖1 CRRT治療重癥肺部感染相關(guān)膿毒癥患者預(yù)后不良的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

四、列線圖模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證

采用ROC曲線下面積評(píng)估列線圖模型區(qū)分度，ROC 曲線下面積:AUC=0.975(95%CI：0.954～0.995)，敏感度和特異度分別為87.8%、95.8%，提示列線圖模型具有較好的區(qū)分能力(見圖2A)。采用Bootstrap 法對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣500次后，繪制校準(zhǔn)曲線(見圖2B)，其平均絕對(duì)誤差為0.022，提示列線圖模型具有較好的校準(zhǔn)度及預(yù)測(cè)一致性。同時(shí)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=4.941，P=0.763，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示該模型預(yù)測(cè)發(fā)生與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的一致性；說明模型具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

圖2 列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證；A：ROC曲線；B：校準(zhǔn)曲線。

采用外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集(50例，其中16例死亡，34例存活)對(duì)列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，ROC 曲線下面積:AUC=0.965(95%CI：0.921～1.000)，敏感度和特異度分別為93.8%、85.3%，說明該列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性(見圖3A)。校正曲線貼近于理想曲線，說明列線圖預(yù)測(cè)概率與實(shí)測(cè)值基本一致(見圖3B)。

圖3 列線圖模型的外部驗(yàn)證；A：ROC曲線；B：校準(zhǔn)曲線。

討 論

SPI易引起全身炎癥反應(yīng)綜合征發(fā)生，即膿毒癥。目前，SPI合并膿毒癥的治療除了采取抗感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物及器官支持等治療方案之外[10]，血液凈化治療(CRRT)也是SPI合并膿毒癥治療的重要手段[11]。CRRT通過體外濾過系統(tǒng)將血液中的毒素清除，可以有效降低炎性介質(zhì)水平，減輕全身炎癥反應(yīng)[12]。雖然 CRRT在膿毒癥治療中效果明顯，但仍有部分患者在治療不到一個(gè)月發(fā)生死亡[7,13]。本研究中CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死率仍占36.92%(48/130)，因此如何提高CRRT治療SPI合并膿毒癥患者生存率是當(dāng)前亟需解決的問題。

本文分析CRRT治療SPI合并膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素，旨在為臨床制定相關(guān)治療措施提供依據(jù)。CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死率較高的相關(guān)因素有：高齡、膿毒性休克、多器官衰竭、高APACHE Ⅱ評(píng)分，高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平，其中高APACHE Ⅱ評(píng)分，高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平是CRRT治療SPI合并膿毒癥患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(1)治療前高APACHE Ⅱ評(píng)分：APACHE Ⅱ評(píng)分被廣泛應(yīng)用于ICU危重患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估[14]，高APACHE Ⅱ評(píng)分往往反映該患者膿毒癥越嚴(yán)重，存在多器官衰竭的表現(xiàn)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)上升。因此對(duì)于高APACHE Ⅱ評(píng)分患者，需提高警惕，及早治療，防止發(fā)生呼吸衰竭、血壓下降、組織缺氧、酸中毒和電解質(zhì)紊亂等。(2)高PCT水平：PCT可反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)的活躍水平，當(dāng)膿毒癥和多器官衰竭時(shí)它在血漿中的水平升高[15]。高APACHE Ⅱ評(píng)分往往反映該患者出現(xiàn)膿毒性休克、多器官衰竭等癥狀，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高，因此在治療時(shí)應(yīng)控制好PCT的水平。(3)高Lac水平：當(dāng)患者呼吸衰竭或循環(huán)衰竭時(shí)，可引起組織缺氧，缺氧使體內(nèi)Lac升高[16]。Lac升高表明患者正處于呼吸衰竭或循環(huán)衰竭，應(yīng)給予堿性藥物治療，減輕代謝性酸中毒[17]。(4)高ET水平：丁莉等[1]研究表明膿毒癥死亡患者的血清ET水平高于存活患者。ET是革蘭氏陰性菌生成的毒性物質(zhì)總稱[18]，若機(jī)體內(nèi)含有大量?jī)?nèi)毒素，其作用于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，以及補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)等，便會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)作用于小血管造成功能紊亂而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，血壓下降、組織缺氧、酸中毒等。陳斯麗等[19]研究顯示ET血清PCT、Lac、ET檢測(cè)在評(píng)估重癥肺炎合并膿毒癥病情進(jìn)展、指導(dǎo)臨床干預(yù)措施和改善預(yù)后中，具有有重要意義。(5)低Alb水平：Alb主要維持血液膠體滲透壓等生理功能。膿毒癥患者炎性介質(zhì)水平明顯升高，機(jī)體內(nèi)大量炎性因子破壞毛細(xì)血管中內(nèi)皮細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，Alb從血管內(nèi)滲出，從而導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生[20]。低蛋白血癥可引起血漿膠體滲透壓降低，大量液體潴留于組織間隙，引起惡性循環(huán)，使機(jī)體有效循環(huán)血容量進(jìn)一步減少，從而導(dǎo)致多器官功能衰竭。韓濤等[21]報(bào)道低白蛋白血癥導(dǎo)致病情的進(jìn)一步加重，增加病死率。因此對(duì)于并發(fā)低蛋白血癥患者，應(yīng)及時(shí)給予補(bǔ)充，以防止多器官功能衰竭。

本文將篩選出的5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線圖預(yù)測(cè)模型，用于個(gè)體危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)。該模型將各危險(xiǎn)指標(biāo)的貢獻(xiàn)率以線段的長(zhǎng)短表示，具有直觀簡(jiǎn)潔、可讀性強(qiáng)的特點(diǎn)，臨床實(shí)用性高[22]。為了驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效能，本研究采用內(nèi)部和外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)模型區(qū)分度較高，實(shí)際預(yù)測(cè)曲線與理想曲線貼合。臨床可以根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分求和來預(yù)測(cè)CRRT治療重癥肺部感染合并膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)，從而加強(qiáng)對(duì)可控因素的干預(yù)。根據(jù)本次列線圖模型，臨床人員應(yīng)對(duì)高APACHE Ⅱ評(píng)分、高PCT、Lac、ET水平以及低Alb水平患者予以高度重視，并積極做好預(yù)防措施。

綜上所述，本文基于APACHE Ⅱ評(píng)分、PCT、Lac、ET水平構(gòu)建了CRRT治療SPI合并膿毒癥死亡的列線圖預(yù)測(cè)模型，該模型的建立有利于臨床人員篩查高危風(fēng)險(xiǎn)患者并制定相關(guān)治療措施，對(duì)降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有指導(dǎo)意義，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得進(jìn)一步推廣使用。