早期自體血補(bǔ)片胸膜固定術(shù)治療難治性氣胸的臨床研究

曲博 姜威 梁磊 馬俊偉

自發(fā)性氣胸分為原發(fā)性氣胸(Primary spontaneous pneumothorax,PSP)和繼發(fā)性氣胸(Secondary spontaneous pneumothorax,SSP)，后者合并基礎(chǔ)肺部疾病，近幾十年來(lái)其總體發(fā)病率急劇上升[1]，尤其是SSP，相對(duì)于PSP其復(fù)發(fā)率、感染率、漏氣時(shí)間、病死率均顯著提高。大部分SSP患者因嚴(yán)重肺氣腫、肺功能不良、廣泛多發(fā)肺大泡、高齡等原因無(wú)法進(jìn)行胸腔鏡手術(shù)，所以探尋安全有效的非手術(shù)治療方案尤為重要。如何能快速使SSP患者肺臟層胸膜停止漏氣及防止氣胸復(fù)發(fā)是治療的關(guān)鍵，胸膜固定術(shù)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的治療方案，相較滑石粉、紅霉素、博來(lái)霉素、生物蛋白膠等，自體血補(bǔ)片(Autologous blood patch,ABP)因其取材方便、無(wú)毒性、不良反應(yīng)較少是一種理想的胸膜固定材料。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其治療自發(fā)性氣胸的成功率在92%[2]，但ABP應(yīng)用時(shí)機(jī)、次數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。為進(jìn)一步研究自體血治療自發(fā)性氣胸的臨床療效，我院胸外科進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

2019年1月-2021年5月，我科共收治自發(fā)性氣胸患者363例，其中SSP患者212例，1例行胸腔鏡手術(shù)治療，其余211例均行胸腔閉式引流術(shù)。置管當(dāng)日定義為住院日第“0”日，將置管后漏氣時(shí)間大于5天(即住院日第5日)病例納入研究，共73例(其中男性70例，女性3例，年齡32～86歲，平均年齡64.3±11.5歲)，實(shí)驗(yàn)組32例、對(duì)照組(B)34例、對(duì)照組(C)7例。所有患者均行雙肺CT平掃確診，均為單側(cè)自發(fā)性氣胸，初次發(fā)病44例，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(編碼2021050)，灌注實(shí)施前患者均簽署知情同意書告知風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 兩組患者一般資料[n(%)]

二、方法

依據(jù)患者住院號(hào)數(shù)字奇偶性進(jìn)行分組，奇數(shù)者為實(shí)驗(yàn)組，偶數(shù)者為對(duì)照組(B)，另轉(zhuǎn)入我科7例患者因漏氣時(shí)間大于14日歸為對(duì)照組(C)，。實(shí)驗(yàn)組于住院日第6日進(jìn)行自體血胸膜固定術(shù)(autologous blood patch pleurodesis ABPP)，在患者床旁無(wú)菌條件下進(jìn)行操作，取平臥位，將胸引瓶及引流管置于略高于患者胸部水平，確保胸引瓶?jī)?nèi)液體不回流入胸腔、注入自體血液不向外流出(見圖2)，始終保持胸引管通暢防止張力性氣胸，經(jīng)患者肘靜脈使用負(fù)壓采血管采集靜脈血50mL，使用50mL注射器經(jīng)胸引管沖洗孔緩慢注入，為防止血液凝固堵塞使用生理鹽水20mL沖洗胸引管，囑患者在床上每15min變換體位(左、右側(cè)臥位；Trendelenburg體位-臀高頭低位)使自體血與胸膜充分接觸，2小時(shí)后可離床活動(dòng)；對(duì)照組繼續(xù)吸氧、霧化吸入、抗炎等常規(guī)治療，7例長(zhǎng)時(shí)間漏氣患者作為晚期對(duì)照組住院后次日即行ABPP。5日后實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組中仍漏氣患者再進(jìn)行ABPP，詳細(xì)記錄兩組病例進(jìn)行ABPP后胸引管持續(xù)漏氣時(shí)間及拔管時(shí)間。

圖2 左圖:ABPP治療過程 a:ABPP治療前CT；b c d:ABPP治療后CT改變

三、觀察指標(biāo)及隨訪

觀察并記錄患者入院后每日胸引管漏氣情況，將氣胸漏氣程度分為三級(jí)[3]，一級(jí)為僅用力咳嗽時(shí)漏氣；二級(jí)為平靜呼吸或說話時(shí)少量持續(xù)漏氣；三級(jí)為平靜呼吸或說話時(shí)大量持續(xù)漏氣。本研究主要記錄終止點(diǎn)為：氣胸停止漏氣時(shí)間、ABPP后停止漏氣時(shí)間、患者總帶管時(shí)間，規(guī)定治療有效為ABPP后5天內(nèi)停止漏氣，拔管后1周氣胸?zé)o復(fù)發(fā)。記錄患者ABPP后5天內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、胸腔內(nèi)感染等并發(fā)癥情況，停止漏氣拔管前常規(guī)復(fù)查肺部CT，隨訪時(shí)間2～24個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

總計(jì)62例患者實(shí)施ABPP，其中7例進(jìn)行2次ABPP，實(shí)驗(yàn)組首次ABPP治療后5日治愈率為81.3%(95%CI:67.6%～95%)，相較對(duì)照組B單純引流治療治愈率32.4%(95%:16.7%～48.1%)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=16.001,P<0.0001),相較對(duì)照組C治愈率85.7%(95%CI:47.2%～98.2%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.00)。B組23例患者在住院日第12日實(shí)施第一次ABPP，5日后治愈率達(dá)91.3%(95%CI:71.5%～98.9%)，與實(shí)驗(yàn)組首次治療后治愈率(81.3%)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.430,P=0.512)，兩組患者出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、膿胸并發(fā)癥上相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。B組2例ABPP治療后5日仍有漏氣，未進(jìn)行第二次ABPP治療，分別于住院日第19日、22日停止漏氣，數(shù)據(jù)詳(見表2)。

表2 兩組患者治療情況[n(%)]

各組病例ABPP后開始計(jì)算漏氣停止時(shí)間，分別為A組3.3±1.8天、B組3.2±1.7天、C組3.4±1.4天，各組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=0.043,P=0.958)，A組總帶管時(shí)間9.3±2.2天對(duì)比B組總帶管時(shí)間15.4±2.5天具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.497,F=1.291,P<0.0001)，按照漏氣程度分級(jí)ABPP治療后48小時(shí)內(nèi)停止漏氣比例分別為88.9%、62.1%、39.1%，三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)(見圖1)。在隨訪期內(nèi)對(duì)照組2例未行ABPP患者同側(cè)氣胸復(fù)發(fā)，其余患者未見復(fù)發(fā)。

圖1 各組間變量的比較 *:A、B兩組總帶管時(shí)間比較

討 論

難治性氣胸(RSP)實(shí)質(zhì)上為肺泡胸膜瘺引起的持續(xù)性漏氣(PALs)[4]，結(jié)合2010年《英國(guó)胸科學(xué)會(huì)(BTS)自發(fā)性氣胸管理指南》[5]及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[6]，一般將氣胸引流5～7天后仍持續(xù)漏氣作為決定是否實(shí)施外科干預(yù)的時(shí)間折點(diǎn)，即難治性氣胸的定義，意味著繼續(xù)保守治療效果不佳或時(shí)間較長(zhǎng)。在臨床上許多難治性氣胸患者在單純胸引管引流的條件下漏氣時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于7天，本研究中1例患者漏氣時(shí)間達(dá)3個(gè)月之久，這類患者多因肺氣腫及肺大泡致肺瘺口愈合緩慢或難以愈合，又因肺功能及身體狀態(tài)不佳或胸腔內(nèi)嚴(yán)重粘連不適于實(shí)施全麻肺部手術(shù)，因此采用胸膜固定術(shù)使肺泡胸膜瘺盡早停止漏氣是首選治療方案。Robinson于1987年首次報(bào)道使用自體血補(bǔ)片(ABP)治療PALs獲得了84%的成功率[7]，我們通過PubMed檢索了隨后幾十年的相關(guān)文獻(xiàn)40余篇，應(yīng)用ABP治療自發(fā)性氣胸的成功率達(dá)到92%左右，并發(fā)癥顯著低于化學(xué)性胸膜硬化劑的同時(shí)復(fù)發(fā)率與之相近，治療費(fèi)用遠(yuǎn)低于胸腔鏡手術(shù)及支氣管封堵。2018年日本學(xué)者Ippei Yasuda[8]報(bào)道了使用自體血聯(lián)合凍干凝血酶成功治療一位肺部子宮內(nèi)膜異位癥反復(fù)出現(xiàn)氣胸的孕婦；同年馬來(lái)西亞學(xué)者Boon Hau Ng[9]報(bào)道了ABPP成功治療兩例塵肺和肺纖維化伴氣胸持續(xù)性漏氣的病例；2020土耳其學(xué)者M(jìn)irzaman Huseynov[10]報(bào)道了ABPP首次成功治療新生兒氣胸，由此可見ABPP因操作便捷、療效確切應(yīng)用范圍日益廣泛。然而梳理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)ABPP的成功個(gè)案報(bào)道較多，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)缺乏，不同研究中受試對(duì)象類型不同，而且大多數(shù)氣胸可能會(huì)隨著長(zhǎng)時(shí)間的引流而自行愈合，缺乏足夠的觀察對(duì)照時(shí)間使得數(shù)據(jù)有失準(zhǔn)確。另外對(duì)于ABPP的應(yīng)用時(shí)機(jī)及次數(shù)尚無(wú)定論，對(duì)ABPP的作用機(jī)制鮮有研究。

Islam M[11]2019年的研究中，在氣胸置管后仍漏氣3日后實(shí)施ABPP，本研究選擇置管后持續(xù)漏氣5日為納入標(biāo)準(zhǔn)，目的在于篩選“難治性”氣胸病例[3]。結(jié)合本人所在醫(yī)院十余年診治自發(fā)性氣胸的經(jīng)驗(yàn)，相當(dāng)比例的SSP患者置管后5日內(nèi)停止漏氣，一般而言大皰性肺氣腫的患者肺泡胸膜瘺愈合時(shí)間較長(zhǎng)，肺損害程度與愈合時(shí)間呈正相關(guān)。本研究實(shí)驗(yàn)組在早期實(shí)施ABPP后的5日內(nèi)，治愈率顯著高于同期單純引流治療(B組)，C組漏氣時(shí)間范圍14～84d，在ABPP后5日內(nèi)7例中有6例停止漏氣，說明ABPP的治療效果不受漏氣時(shí)間影響，這與Aghajanzadeh M.[12]的報(bào)道相反，但本研究長(zhǎng)期漏氣病例數(shù)較少，仍需今后增加樣本數(shù)量。本研究總體治愈率與文獻(xiàn)報(bào)道的化學(xué)性胸膜硬化劑相似，而并發(fā)癥率遠(yuǎn)低于其他化學(xué)性胸膜硬化劑[13]。ABPP治療PALs的作用機(jī)制目前尚不完全清楚，一種假說認(rèn)為自體血凝固可對(duì)肺表面漏氣部位直接進(jìn)行封堵，起到“補(bǔ)片”作用，另一種假說認(rèn)為血液可以通過促進(jìn)纖維化途徑引起胸膜炎癥和隨后的纖維化，促進(jìn)臟、壁層胸膜聚集粘連起到治療作用[14]。本研究將漏氣程度進(jìn)行分級(jí)，發(fā)現(xiàn)隨著漏氣程度的增大ABPP后48小時(shí)內(nèi)肺停止漏氣比例迅速降低，另外對(duì)治愈患者復(fù)查肺CT發(fā)現(xiàn)較多病例胸膜出現(xiàn)增厚改變，本研究62例經(jīng)ABPP治療后有35例(56.5%)CT下，可見胸膜較治療前增厚，尤其是漏氣時(shí)間較長(zhǎng)患者胸膜包裹增厚更為明顯(圖2)，而在沒有進(jìn)行ABPP的病例身上很少見到這一改變。由此我們推測(cè)輕微漏氣的病例肺破裂口較小，自體血凝固可以快速封堵瘺口，而破裂口較大的病例自體血難以封堵瘺口，而是通過促進(jìn)胸膜粘連包裹肺瘺口起到治療作用，自體血可刺激胸膜間皮細(xì)胞滲出，在凝血酶及炎性介子作用下滲出液逐步纖維化封堵肺破裂口，在長(zhǎng)時(shí)間漏氣帶管的患者中，胸膜因引流管的持續(xù)刺激可能處于“活躍狀態(tài)”易于分泌炎性介子，在自體血的刺激下更易于滲出積液包裹封堵肺破裂口，這在其他文獻(xiàn)中未曾報(bào)道。對(duì)于自體血的使用量也存在爭(zhēng)議，Erkan Akar[15]的研究結(jié)果顯示使用120mL自體血的效果優(yōu)于60mL，肺漏氣時(shí)間明顯縮短，隨之而來(lái)的發(fā)熱、疼痛等并發(fā)癥也有所增加，但是Mudassir Ahmad Khan[16]認(rèn)為超過50mL血液可增加胸腔內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)，并主張注入一次自體血。謹(jǐn)慎起見本研究選用50mL自體血進(jìn)行1～2次胸腔灌注，同樣取得滿意的治療效果。

伴有胸腔內(nèi)粘連分隔的氣胸患者往往置管后患肺復(fù)張不佳，與化學(xué)胸膜固定術(shù)不同，ABP可以用于這類患側(cè)肺未完全擴(kuò)張的情況[11]，圖2a所示的病例左肺上葉置管后復(fù)張不良，經(jīng)ABPP治療后左肺復(fù)張良好(圖2b)，因此自體血可以在早期即使肺部復(fù)張不完全的情況下開始治療。本研究應(yīng)用自體血后出現(xiàn)的主要并發(fā)癥為患者一過性發(fā)熱，在復(fù)查血象升高后給予抗炎治療均好轉(zhuǎn)，與胸腔內(nèi)注入紅霉素相比[17]，發(fā)熱比例明顯降低(14.5% vs.66.7%)，1例患者出現(xiàn)引流管口延遲愈合，考慮與帶管時(shí)間過長(zhǎng)有關(guān)。因?yàn)檠菏橇己玫募?xì)菌培養(yǎng)基，所以在進(jìn)行ABPP過程中執(zhí)行嚴(yán)格的無(wú)菌操作是必須的。近年來(lái)有學(xué)者報(bào)道了經(jīng)氣管鏡使用硅膠塞和自體血封堵支氣管胸膜瘺治療PALs的研究[18]，有效率達(dá)84%左右，但肺停止漏氣時(shí)間(5.21±1.66天)略長(zhǎng)，主要的并發(fā)癥為一過性咳血，并且封堵硅膠可能移位而失敗。

綜上所述自體血作為一種胸膜固定劑具有易于獲取、無(wú)刺激性、適用范圍廣泛、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，在治療不適宜手術(shù)的難治性氣胸患者方面具有操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉、有效率高、并發(fā)癥少、無(wú)需麻醉和鎮(zhèn)靜等優(yōu)點(diǎn)。早期應(yīng)用ABPP可以顯著縮短RSP患者帶管時(shí)間、減少患者痛苦。本研究的局限性為長(zhǎng)期漏氣病例數(shù)較少，各觀察指標(biāo)不一定具有代表性，對(duì)于肺氣腫層度也缺乏足夠的病例進(jìn)行量化和分層研究，另外隨訪時(shí)間不足可能對(duì)ABPP治療后的復(fù)發(fā)情況了解不足，低于其他文獻(xiàn)約16%的復(fù)發(fā)率。再者關(guān)于兩次ABPP治療的間隔時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，希望在今后的研究中能進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。