肌炎特異性抗體陽性的多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病22例臨床特點(diǎn)分析

劉嘉林 石伊寧 王敏 劉煒 張妍蓓 方浩徽

結(jié)締組織病為ILD最常見病因。特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)，是一種結(jié)締組織病,分為多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)，皮肌炎(dermatomyositis, DM)，免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)和包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)[1]。PM和DM是IIM的最常見類型，約50%的IIM合并ILD[2-4]。部分PM/DM以ILD為首發(fā)表現(xiàn)或主要表現(xiàn)，亞急性甚至急性起病，極易誤診，死亡率較高。近年來[5]，在PM/DM患者的血清中發(fā)現(xiàn)多種自身抗體，分為肌炎相關(guān)性抗體(myositis-associated autoantibody, MAA)和肌炎特異性抗體(myositis specific antibody, MSA)，部分MSA可提示IIM的特征及預(yù)后，本研究回顧性分析了本院確診PM/DM-ILD的22例患者的臨床特點(diǎn)，探討如何結(jié)合臨床表現(xiàn)與肌炎抗體檢測(cè)等手段，對(duì)PM/DM-ILD進(jìn)行早期診斷、分類及預(yù)后評(píng)估，并探討肌炎抗體檢測(cè)在ILD診療中的意義。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入安徽省胸科醫(yī)院2019年4月-2021年6月收治的22例明確診斷為多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者，間質(zhì)性肺疾病參照 2013 年美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)(ATS/ERS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，所有患者均符合1975年Bohan/Peter標(biāo)準(zhǔn)[7]/2010中國PM和DM診治療指南[8]/EULAR/ACR2017年IIM分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，分為抗合成酶綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺疾病組(ASS-ILD)13例、抗MDA5陽性相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(MDA5-ILD)5例、其他PM/DM相關(guān)間質(zhì)性肺疾病組(4例)。三組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究通過安徽省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(K2021-010)并批準(zhǔn)。

二、納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18歲～80歲之間；(2)經(jīng)臨床表現(xiàn)、胸部HRCT、肺功能和(或)病理活檢確診ILD；(3)肌炎特異性抗體檢測(cè)結(jié)果至少一項(xiàng)中等及中等以上陽性，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷PM/DM；(4)病史及臨床資料基本完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他結(jié)締組織病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、干燥綜合征(pSS)、ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)等其他可引起ILD的患者；(2)其他已知病因的ILD患者，如塵肺、藥物引起的間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎等；(3)合并肺部或其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(4)合并心腎功能不全；(5)病史及臨床資料不全。

三、臨床資料和方法

1 一般資料

對(duì)病歷資料進(jìn)行回顧性分析，包括：患者的人口學(xué)資料，臨床癥狀體征(發(fā)熱、肌痛、肌無力、技工手、雷諾現(xiàn)象、gottron征、眶周紫斑)，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查(肌酶譜、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體譜、ANCA抗體四項(xiàng)、肌炎抗體譜等)。

2 胸部HRCT表現(xiàn)

根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)分為：OP型、NSIP型、NSIP+OP型、UIP型等。

3 肺功能

檢測(cè)指標(biāo)包括：肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV l)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV l/FVC)和一氧化碳彌散量(DLCO)。

4 療效判斷

出院前評(píng)估療效，統(tǒng)計(jì)病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、惡化和死亡情況。好轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)病灶吸收≥25%和/或肺功能通氣、彌散功能改善。穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)病灶吸收<25%和/或肺功能通氣、彌散功能無明顯惡化。惡化的標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)病灶范圍增大和/或肺功能通氣、彌散功能下降。

5 隨訪時(shí)間治療后3月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

本研究納入的22例明確診斷為多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺炎患者，男10例(45.5%)，女12例(54.5%)，其中ASS-ILD組男5例，女8例，該組平均年齡56.7±11.6歲，MDA5-ILD組男1例，女4例，該組平均年齡57±9.75歲，其他PM/DM相關(guān)間質(zhì)性肺疾病組男4例，女0例，該組平均年齡66±8.04歲

二、臨床特征

1 癥狀與體征

技工手、雷諾現(xiàn)象、皮膚癥狀(Gottron征、眶周紫斑)、肌無力癥狀等的陽性率在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步比較顯示，ASS-ILD組更容易出現(xiàn)技工手及雷諾現(xiàn)象，而發(fā)熱、肌無力癥狀、首發(fā)皮膚表現(xiàn)(Gottron征、眶周紫斑)發(fā)生率MDA5組明顯升高。肌酸激酶(CK)方面，其他PM/DM相關(guān)間質(zhì)性肺疾病組升高更明顯(表1)。

表1 3組患者臨床特征比較

2 胸部HRCT特征

22例患者中，11例(50.0%)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，8例(36.4%)表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitialpneumonia，NSIP)，1例(4.5%)表現(xiàn)為NSIP合并OP，2例(9.1%)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)(表2，圖1)。

表2 3組患者影像學(xué)特征比較[n/%]

3 肺功能特征

肺功能檢查結(jié)果顯示，在22例患者中，均表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。

4 呼吸衰竭情況

MDA5-ILD組發(fā)生率最高(80%)，其他組次之(50%)，ASS-ILD組最低(23.1%)。

5 治療與轉(zhuǎn)歸情況

其中在22例患者中，17例(77.3%)患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、他克莫司)治療，3例(13.6%)患者僅予激素治療，2例(9.1%)患者未治療。22例患者中，共6例患者死亡，其中ASS-ILD組死亡1例(7.7%)，MDA5組死亡4例(80.0%)，其他組死亡1例(25%)，存活的16例(72.7%)?；颊咧?0例轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)，5例穩(wěn)定，1例惡化，三組患者轉(zhuǎn)歸差異與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3，表4)。

表3 3組患者治療方式比較[n/%]

圖1A ASS-ILD組患者NSIP影像學(xué)表現(xiàn);圖1B ASS-ILD組患者NSIP+OP影像學(xué)表現(xiàn);圖1C MDA5-ILD組患者OP影像學(xué)表現(xiàn);圖1D 其他組患者UIP影像學(xué)表現(xiàn)。

表4 3組患者預(yù)后比較[例/%]

討 論

間質(zhì)性肺疾病可分為1)已知原因ILD，2)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，3)肉芽腫病，4)其他罕見ILD。既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)締組織病約占ILD的30%～50%，IIM是一組以四肢近端肌肉受累為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織病，PM/DM占IIM的70%左右，PM/DM易引起ILD，且部分為快速進(jìn)展的ILD，近年來發(fā)現(xiàn)的肌炎特異性抗體因其對(duì)PM/DM高度的特異性，可用于PM/DM的早期診斷、分類及評(píng)估其預(yù)后。

通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，不同肌炎抗體陽性的PM/DM-ILD臨床特征存在明顯差異。在22例肌炎特異性抗體陽性的ILD患者中，ARS抗體(59.1%)及MDA5抗體(22.7%)發(fā)生率最高，既往多項(xiàng)研究表明[9-10]，ARS抗體為PM/DM中最常出現(xiàn)的抗體，其次為抗MDA5抗體，但受人種、地域、環(huán)境等影響，其余抗體的分布國內(nèi)外存在一定差異。在我們的研究中的ASS-ILD組患者易出現(xiàn)技工手及雷諾現(xiàn)象，MDA5-ILD組患者突出表現(xiàn)則為肌無力癥狀和首發(fā)皮膚表現(xiàn)(Gottron征、眶周紫斑)，有文獻(xiàn)表明[11]，抗 Jo-1 抗體合并ILD發(fā)病率高達(dá)70%～90%。吳燕芳等人[12]報(bào)道了在15例抗Jo-1抗體綜合征患者中ILD發(fā)病率高達(dá)100%。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)ILD、技工手、雷諾現(xiàn)象等臨床表現(xiàn)與抗合成酶綜合征密切相關(guān)[13]，而MDA5陽性患者易出現(xiàn)Gottron征，眶周紫斑[14]，與本研究結(jié)果基本相符。

CTD-ILD最常見的影像學(xué)及病理表現(xiàn)均為NSIP[15-16]，而PM/DM-ILD最常見的影像學(xué)表現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道不一，但最常見兩種類型的均為NSIP及OP[17-18]，本研究的22例患者中，最常見的影像學(xué)表現(xiàn)分別為機(jī)化性肺炎(OP)，占50.0%，其次為非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，占36.4%，1例(4.5%)表現(xiàn)為NSIP合并OP，2例(9.1%)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)，值得注意的是，MDA5-ILD組的5例患者全部為OP型，且其中4例為快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺疾病(RP-ILD)，這與既往報(bào)道亞裔MDA5陽性患者易出現(xiàn)以O(shè)P為主要影像/病理學(xué)表現(xiàn)的RP-ILD符合[19]。

PM/DM因侵犯骨骼肌，故可引起肌酶升高，不同肌炎特異性抗體陽性的ILD患者，肌酸激酶(CK)升高亦有所不同，值得注意的是，在MDA5-ILD組無1例CK升高，考慮原因?yàn)榭筂DA5陽性患者為無肌病型皮肌炎(CAMD)最常見類型，一般無肌炎表現(xiàn)，故很少出現(xiàn)肌酶升高[20-21]。

經(jīng)過住院期間觀察及后續(xù)隨訪，22例患者死亡6例，死因主要為呼吸衰竭、合并感染、放棄治療等，具體分析發(fā)現(xiàn)ASS-ILD的患者預(yù)后良好，而MDA-5-ILD的患者預(yù)后差。來自Hozumi等[16]的研究表明，ARS陽性的PM/DM-ILD患者10年生存率明顯好于ARS陰性的PM/DM-ILD患者(91.6%比58.7%)，Rohit Aggarwal等人[22]對(duì)202名抗合成酶抗體的患者進(jìn)行了長達(dá)24 年的回顧性評(píng)估，發(fā)現(xiàn)Jo-1陽性患者的 5年生存率為 90%，Jo-1陰性患者為 79%。另外研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群抗MDA5陽性患者易出現(xiàn)快速進(jìn)展的ILD，MDA5陽性為ILD獨(dú)立危險(xiǎn)因子，MDA5陽性ILD患者總體預(yù)后差，生存時(shí)間短[23-25]，因此，可以看出肌炎特異性抗體對(duì)于患者預(yù)后評(píng)估是極為重要的。

雖然大多數(shù)PM/DM具有特征性皮膚表現(xiàn)，但仍有相當(dāng)一部分PM/DM患者以ILD為首發(fā)表現(xiàn)或主要表現(xiàn)，亞急性甚至急性起病，此類病人多首診呼吸科，由于PM/DM-ILD常見的影像學(xué)表現(xiàn)(NSIP及OP)與各種感染性疾病如病毒性肺炎、大葉性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)有一定相似之處，尤其是NSIP的特點(diǎn)與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)早期表現(xiàn)非常類似，加上很多呼吸科醫(yī)生對(duì)結(jié)締組織病認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致該類患者常常未能及時(shí)進(jìn)行肌炎特異性抗體等檢查，卻被誤診為各種感染性疾病，從而貽誤了最佳治療時(shí)機(jī)，甚至導(dǎo)致患者病情惡化、死亡[26-27]。本研究的22例患者中近一半患者初始診斷為“肺部感染”“肺部陰影”“機(jī)化性肺炎”等疾病，后經(jīng)進(jìn)一步檢查方診斷為PM/DM-ILD，充分說明肌炎抗體的檢測(cè)在ILD患者特別是以NSIP或OP為主要影像學(xué)表現(xiàn)的患者的必要性。

綜上所述，本研究證實(shí)了肌炎抗體的檢測(cè)特別是肌炎特異性抗體的檢測(cè)對(duì)ILD的病因診斷、分類、預(yù)后評(píng)估具有重要意義，對(duì)病因不明的ILD患者，特別是影像學(xué)表現(xiàn)為OP、NSIP的患者，應(yīng)盡早進(jìn)行肌炎抗體篩查，從而避免漏診、誤診，并讓患者能盡早被診治，盡早獲益。本研究的局限性無疑是樣本量相對(duì)較小，擬在后續(xù)進(jìn)行樣本量更大且更為深入的研究進(jìn)一步分析各種類型PM/DM-ILD的臨床差異及轉(zhuǎn)歸情況。