非免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床特點及預后分析

吳常明 張阿戀 黃舒 錢樹苑 殷建團 黃小冰 劉建南

肺諾卡菌病是一種機會性感染，往往發生在免疫功能缺陷者，如長期口服激素、惡性腫瘤及移植、HIV等。近年來發現合并肺部慢性疾病患者，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張，是非免疫抑制患者肺諾卡菌病發生的重要危險因素。因諾卡菌多數情況下培養困難，故認識非免疫抑制患者肺諾卡菌的高危因素對及時準確診斷具有參考價值。現報道18例經肺泡灌洗液培養診斷的非經典免疫抑制患者肺諾卡菌病，分析如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年6月至2021年6月漳州正興醫院呼吸與危重癥醫學科收治住院肺諾卡菌患者的臨床資料。這些資料檢驗、檢查及病歷記錄需完整。納入對象診斷標準如下：1)出現呼吸道癥狀：如發熱，咳嗽、咳痰及呼吸困難等。2)胸部影像學檢查：出現小葉中心結節及斑片影、腫塊或結節影、空洞及兩肺彌漫浸潤影。3)氣管鏡檢查BLAF液革蘭染色涂片見典型諾卡菌菌絲，同時培養陽性。4)患者為非傳統免疫缺陷(如長期口服激素、惡性腫瘤及移植、HIV等)。

二、方法

依據漳州正興醫院電子病歷系統對明確診斷患者的臨床資料進行收集。收集信息主要包括一般臨床資料，如性別、年齡，癥狀及體征情況；實驗室檢查，如血常規、CRP、PCT等結果；影像學檢查結果；微生物涂片及培養結果；治療效果及預后。對納入患者進行資料編號，依次為患者1、患者2至患者18。因我院無諾卡菌常規鑒定技術，故本組18例菌種鑒定采用方法為：高通量測序技術(第三方)對樣本中的微生物核酸序列進行分析，并通過與數據庫中已有微生物的核酸序列進行比對。

結 果

一、一般臨床資料(患者臨床基線情況分析結果)

18例肺諾卡菌患者中男性患者12例(66.7%)，女性6例(33.3%)，平均年齡65.8歲，年齡范圍42～82歲。12例患者均合并肺部慢性疾病，其中15例(83.3%)合并支氣管擴張，3例(16.7%)合并COPD。其他系統疾病情況，高血壓5例，2型糖尿病僅僅1例。發病時間，12例(66.7%)患者呈現慢性感染急性加重過程，病程為2～5年左右；6例(33.3%)患者呈突發急性加重過程，短時間內出現呼吸困難及呼吸衰竭。臨床癥狀僅6例出現發熱，最高體溫達40.0℃，其余12例未出現發熱。咳嗽、咳痰18例，咯血僅僅3例；6例患者出現呼吸困難。

二、實驗室檢查結果

18例肺諾卡菌患者治療前均行血常規、CRP、PCT檢查，白細胞計數升高9例(50%)，范圍(4.9～18.8)×109/L，平均(10.9±4.9)×109/L；中性粒細胞比例升高12例，范圍(69.6～92.5)%，平均(81.2±10.1)%；血紅蛋白下降6例(33.3%)，范圍(90～153)g/L，平均(124.6±21.9)g/L；血小板計數減低3例(16.7%)，范圍(58～317)×109/L，平均(201.8±95.2)×109/L；CRP升高15例(83.3%)，范圍(10～169)mg/L，平均(99.8±57.4)mg/L；降鈣素原升高1例，范圍(0.1～11.9)ng/mL，平均(2.5±5.2)ng/mL。治療后復查血常規：白細胞恢復至正常10例，范圍(4.1～7.8)×109/L，平均(4.9±1.9)×109/L；CRP均恢復正常9例，范圍(2～8)mg/L，平均(3.8±2.4)mg/L；降鈣素原升高患者恢復正常。

三、胸部CT、支氣管鏡及微生物結果：

胸部CT檢查結果(圖1～6)為典型影像。胸部CT顯示小葉中心結節及斑片影18例(100%)、腫塊或結節影9例(50%)、空洞6例(33.3%)、兩肺彌漫浸潤影3例(16.7%)。支氣管鏡下見支氣管黏膜充血及大量黃膿痰，無黏膜出血，無管腔狹窄等。BLAF液涂片革蘭染色諾卡菌菌絲18例(100%)，弱抗酸染色陽性15例(83.3%)，培養陽性18例(100%)。(圖7～9)為典型微生物檢查涂片。值得一提的是，其中3例重癥患者血培養同時陽性。菌種鑒定方面出現混合感染3例，為鼻疽諾卡菌聯合蓋爾森基興諾卡菌。其他15例分別為鼻疽諾卡菌6例，蓋爾森基興諾卡菌3例，萜烯諾卡菌6例。鑒定方法均為mNGS。因我院無行CLSI藥敏標準，故予血瓊脂平板藥敏紙片擴散法藥敏實驗，結果為：亞胺培南/西司他丁，敏感18例，甲氧芐啶/磺胺甲噁唑，耐藥6例，阿米卡星敏感18例，利奈唑胺敏感18例。

圖1～6 分別為典型胸部CT影像檢查，表現為小葉中心結節及斑片影、腫塊或結節影、空洞、兩肺彌漫浸潤影。

圖7 BLAF涂片革蘭染色(×1000倍)：陽性桿菌，典型分枝菌絲，部分菌絲呈90°角。 圖8 BLAF涂片弱抗酸染色(×1000倍)：陽性，典型的分枝菌絲。 圖9 BLAF微生物培養5d后可見較小表面有皺褶的白色菌落。

四、治療及預后

18例患者采用基礎治療方案為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)，其中6例(33.3%)因耐藥未選擇。對于病情嚴重患者早期多為聯合治療，如亞胺培南/西司他丁、阿米卡星或利奈唑胺片。好轉后序貫治療為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片。6例(33.3%)患者因呼吸困難需要輔助通氣治療(3例為有創呼吸機，3例為無創呼吸機)。住院天數，除死亡和自動出院患者外，平均時間為16天。結果12例患者好轉或治愈，3例患者死亡，3例自動出院。18例非經典免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床資料見表1。

表1 18例非經典免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床資料

討 論

肺諾卡菌病是一種機會性感染，一般多發生在免疫缺陷患者，如長期口服激素、HIV、惡性腫瘤及移植患者等[1]。近年來發現非免疫抑制患者肺諾卡菌病在逐年增加。此類患者多合并肺部慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張[2]。本臨床研究資料共18例肺諾卡菌病，其中COPD 3例，支氣管擴張15例。據研究報道[2]肺部慢性結構性病變，如支氣管擴張、COPD，可增加諾卡菌定植及感染的風險。在本組病例中，共15例存在支氣管擴張病史，其中6例在診斷為肺諾卡菌病時確診為支氣管擴張。因諾卡菌較難培養及臨床醫師認識不足，故非免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床診斷容易遺漏。本文就非傳統免疫缺陷患者肺諾卡菌的臨床特點加以討論。

非免疫抑制患者肺諾卡菌病可表現為急性或慢性感染[3]，但往往多數表現為慢性感染，本組研究病例表現為慢性感染12例，急性感染6例。呼吸道癥狀表現為發熱、咳嗽、咳黃痰、咯血及呼吸困難；相關實驗室檢查結果如白細胞及CRP等感染指標可升高。但部分慢性感染患者感染指標可正常。臨床癥狀及常規實驗室檢查結果無特征性[4-5]。

胸片可從斑片影、實變和空洞性病變到間質病變，肺上葉更易受累[6]。因高分辨率CT(HRCT)能很好地顯示肺組織結構改變，是評價肺實質和肺間質異常的常用方法，與常規胸片檢查相比，高分辨率CT能較早發現肺諾卡菌病。胸部CT檢查常見的表現為小葉中心結節及斑片影、腫塊或結節影、空洞及兩肺彌漫浸潤影[7]。既往文獻資料[8]提示肺諾卡菌胸部影像檢查，無特征性表現。肺移植術后肺諾卡菌病最常見的胸部影像檢查異常表現是結節或腫塊及空洞性病變[9]。本資料18例患者中胸部影像表現為小葉中心結節及斑片影18例，6例出現空洞性病變，腫塊或結節影9例，兩肺彌漫浸潤影僅出現在3例重癥肺諾卡菌患者。兩肺彌漫浸潤影提示可能預后不良。

研究文獻[1]提示支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片革蘭染色對發現諾卡菌菌絲具有重要意義。并提出革蘭染色法是目前能夠快速做出可疑診斷的有效辦法[1]。諾卡菌的菌絲在革蘭染色檢查具有很好的識別性。本組18例肺泡灌洗液涂片革蘭染色均發現了諾卡菌菌絲。諾卡菌的培養需要3天到1周的時間，并且由于其他細菌的過度生長，很容易抑制和掩蓋諾卡菌的生長。故諾卡菌很難培養，除非其他細菌的生長得到抑制。本研究資料顯示普通痰培養對發現肺諾卡菌較為困難，18例患者僅3例痰培養發現可疑陽性。主要原因為口腔中的定殖菌干擾諾卡菌的生長，而支氣管鏡檢查肺泡灌洗液定殖菌較少，故培養的陽性率相對較高。同既往研究資料[1]相似本組病例分析同樣提示革蘭染色是早期識別諾卡菌感染的重要方法，最重要是能提高培養成功率。因涂片發現諾卡菌絲，能及時將培養時間延長。對于培養陽性建議藥敏實驗[10-11]，根據藥敏結果進行最佳治療。如考慮諾卡菌可能感染時，及時革蘭染色檢查非常的重要。

依據2016年國內CAP指南推薦甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片為治療肺諾卡菌感染首選的藥物，次選為亞胺培南西司他丁鈉聯合阿米卡星注射液。療程為3～4個月。相關文獻[12-13]提出肺諾卡菌治療的維持時間，需根據患者病情及基礎病情而定，建議6～12個月。本組資料6例治愈患者甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片，維持治療約10個月。如患者病變嚴重，初始治療推薦2種或幾種藥物聯合治療，直到獲得藥物敏感性試驗的結果。近年來發現諾卡菌耐甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片的病例，本組病例中發現6例萜烯諾卡菌，均對磺胺類藥物耐藥。故建議有條件的醫院盡量開展藥敏實驗。此外需引起大家注意的是肺諾卡菌病可能同時存在混合感染，是加重病情的一個重要原因。故治療方案需覆蓋混合感染可能的病原體。本組病例患者4的BLAF培養檢出諾卡菌和曲霉菌。

非免疫抑制患者肺部諾卡菌病相對少見。一般肺諾卡菌病預后不佳[14-15]，本組3例出現諾卡菌血流播散感染并最后死亡，3例自動出院。本病多數合并慢性基礎病，臨床表現及肺部影像檢查均無特異性[16]，因培養困難容易漏診。支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片革蘭染色對發現諾卡菌菌絲具有重要意義。微生物盡早檢查對本病的診斷及預后非常重要；重癥患者聯合治療能提高患者治愈的機會。另外6例萜烯諾卡菌患者預后均差，藥敏發現甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片耐藥。提示耐藥菌株的出現是預后不良的原因之一。