磺胺噻唑的合成研究進展

姜若梅，蘇為科

（浙江工業大學，長三角綠色制藥協同創新中心，杭州 310014）

磺胺類藥物是一類由人工合成的抗菌藥物，核心結構為對氨基苯磺酰[1-2]。磺胺類藥物作為對氨基苯甲酸（PABA）的競爭性抑制劑，可以靶向二氫葉酸合成酶（DHPS），能有效抑制細菌核酸前體的生物合成，從而抑制細菌的生長和繁殖[3-4]。該藥物具有抗菌譜廣、成本低、使用方便和品種多等特點，從1935年磺胺類藥物正式應用于臨床起，至今在臨床上仍具有極其重要的醫學價值[5-6]。為了擴大對氨基苯磺酰胺的抗菌譜，增強抗菌活性，各國科學家對其進行了多方面的結構改造，并從中篩選了30 多種抗菌效果好而且毒性較低的磺胺藥，其中一種就是磺胺噻唑[7]。

磺胺噻唑（sulfathiazole，簡稱“ST”），是一種通過氨基連接鍵，將噻唑環和對氨基苯磺酰支架合成的臨床抗菌化合物[8]。常溫下為白色或淡黃色的結晶粒或粉末，無臭或幾乎無臭，遇光色漸變深[9]。磺胺噻唑易在腸道內吸收，半衰期短為5～6 h，屬于短效磺胺類藥物，主要用于治療家畜敏感菌引起的肺炎、出血性敗血癥以及雛雞白痢等疾病[10]。由于此藥價廉易得、抗菌作用好，在獸醫臨床上仍應用較為廣泛[11-13]。

調研了磺胺噻唑合成的文獻，根據起始原料不同，磺胺噻唑的合成可以分為以對乙酰氨基苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、對乙酰磺胺硫脲和對硝基苯二硫醚為起始原料這4類。筆者根據不同起始原料的合成路線進行分類討論，以期為后續設計出更加合理的工業化合成路線提供參考。

1 以對乙酰氨基苯磺酰氯為原料

1941年RAIZISS報道了1種磺胺噻唑的合成方法，以對乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)為起始原料，Na2CO3為傅酸劑，在水相中和2-氨基噻唑(3)發生磺酰化反應，得到2-氨基噻唑上的雙取代物(4)，在氨水作用下得到對乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)和副產物對乙酰氨基苯磺酰胺(6)，最后通過堿水解反應得到磺胺噻唑(1)[14]：

該合成路線操作簡單，生產工藝成熟，但成本較高。由于在水相中反應，原料對乙酰氨基苯磺酰氯會有部分發生水解反應生成對乙酰氨基苯磺酸，因此要加入過量的原料。

THOMAS 等以對乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)為起始原料，NaHCO3為傅酸劑，在丙酮-水兩相中和2-氨基噻唑(3)在室溫條件下發生磺酰化反應，得到2-氨基噻唑上的雙取代物(4)，在氨水作用下得到對乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)和副產物對乙酰氨基苯磺酰胺(6)，最后通過堿水解反應得到磺胺噻唑，以2-氨基噻唑計，總收率達70%[15]。NaCl 充當兩相介質使水相充分飽和，讓NaHCO3能緩慢溶解進入水相當中，使水相pH 保持在7 左右，減緩原料對乙酰氨基苯磺酰氯的水解反應速率。

該合成路線成本低廉、操作簡單、收率高，巧妙的利用NaCl 作為兩相介質，減少了原料乙酰氨基苯磺酰氯的投料量。但在反應過程中為了維持反應pH，需加入大量的NaCl，這對反應結束后的廢水處理帶來了很大的困難，不適合于工業化生產。

ROBERTS等，以對乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)為起始原料，無水吡啶同時為傅酸劑和溶劑，與2-氨基噻唑(3)在回流條件下發生磺酰化反應，得到對乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)，最后用堿水解法得到磺胺噻唑[16]。反應式為：

該合成方法反應路線簡單，但操作難度高，且在合成過程中用到了吡啶，吡啶是一種具有難聞氣味的有毒化合物，可通過吸入或攝入進入體內，引起惡心、失眠、頭痛等，被認為是一種潛在的致癌物質，可以引起雄性老鼠的不育。

BOYLE等以對乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)為起始原料，K2CO3為傅酸劑，在溶劑無水乙腈中和2-氨基噻唑(3)在回流條件下發生磺酰化反應，得到對乙酰胺氨基苯磺酰胺噻唑(5)，最后用酸水解法得到磺胺噻唑，總收率為50%[17]。該合成方法反應路線簡單，杜絕了雙取代物(4)的生成，但是操作難度高，雖然用乙腈代替了毒性大的吡啶，但是乙腈在工業化生產過程中仍然是不被允許的。

BINH等以對乙酰胺氨基苯磺酰氯(2)為起始原料，Mg-Al水滑石為催化劑，在丙酮溶液中和2-氨基噻唑(3)發生磺酰化反應，得到2-氨基噻唑上的雙取代物(4)，通過水解反應得到磺胺噻唑，以2-氨基噻唑計，總收率達55%[18]。反應式為：

該合成路線采用的固體催化劑Mg-Al 水滑石價格低廉，可以反復使用，反應路線簡單，操作簡便，但收率較低。

2 以對硝基苯磺酰氯為原料

LONGMANS 以對硝基苯磺酰氯(8)為起始原料，無水吡啶既作傅酸劑又當溶劑，和2-氨基噻唑(3)發生在回流條件下磺酰化反應，得到對硝基苯磺酰胺噻唑(9)，再經Fe/NH4Cl 還原得到磺胺噻唑[19]。反應式為：

該合成方法反應路線簡單，無副產物對氨基苯磺酰胺(6)產生。但是操作難度高，而且所采用的溶劑吡啶毒性大。另外，以鐵粉為還原劑，產生的廢固量大，不適合工業化生產。

3 以對乙酰氨基磺胺硫脲為原料

RYAN 等提出以對乙酰氨基磺胺硫脲(10)為起始原料，Na2CO3為縛酸劑，在水相中和1，2-二氯乙酸乙酯(11)反應，得到對乙酰氨基苯磺酰胺噻唑(5)，再經堿水解得到磺胺噻唑，反應總收率為59%[20]。反應式為：

其中，1，2-二氯乙酸乙酯也可以用氯乙縮醛或含有1，2-二鹵代乙基的鹵代烷類代替，縛酸劑也可以是醋酸鈉或者氫氧化鈉。該路線精簡，但是操作難度較大，1，2-二氯乙酸乙酯不穩定，易游離生成氯乙醛和乙酰氯，在水中和對乙酰磺胺硫脲反應劇烈，難以控制。

4 以對硝基苯二硫醚為原料

湯日元等報道了，以對硝基苯二硫醚(12)為原料，ZrCl4/Cu(OAc)2為催化劑，H2O2為還原劑，在乙腈溶劑中和2-氨基噻唑(3)反應制備得對硝基苯磺酰胺噻唑(9)，再經鐵粉還原得磺胺噻唑[21]。反應式為：

該方法合成路線簡短，用對硝基苯二硫醚代替了不穩定的對乙酰氨基苯磺酰氯。但用到了毒性較大的乙腈，且用鐵粉還原硝基會產生大量工業廢渣，不適合于工業化生產。

5 總 結

歸納了現已報道的8 條磺胺噻唑的合成路線，其中以對乙酰氨基苯磺酰氯為起始原料的合成方法最多。另外雖然也有報道以對硝基苯磺酰氯、對硝基苯二硫醚或對乙酰氨基磺胺硫脲為起始原料的合成路線，但都存在反應條件苛刻、操作難度高、溶劑毒性大和涉及一些危險工藝等問題。因此，以對乙酰氨基苯磺酰氯為起始原料的合成方法仍是合成磺胺噻唑的首選方法。以該合成途徑又可分為2類，其中以對乙酰氨基苯磺酰氯為起始原料，直接得到對乙酰氨基苯磺酰胺噻唑，再經水解得最終產物磺胺噻唑的合成方法具有收率高的優點，但采用了毒性大的乙腈和吡啶，僅適合于在實驗室進行小批量研究實驗，并不適合于工業化生產，若能對該方法進行工藝改進，在工業化生產上是一個不錯的選擇。

雖然，研究者在磺胺噻唑的合成領域已經做了很多努力，但仍有許多方面需要改進。以對乙酰氨基苯磺酰氯為起始原料，在保持高收率的情況下，尋找適宜的傅酸劑、良好的反應溶劑，選擇更加綠色安全的反應體系是未來的一個研究方向。