18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像/CT 對T1～2期非小細胞肺癌隱匿性淋巴結轉移的診斷價值

劉佳，黃穎，廖愷，程剛

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，重慶 400042

肺癌是全球腫瘤患者死亡的主要原因之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最為常見的肺癌病理類型，15%～20%為早期（T1～2N0M0期）[1]。NSCLC 侵襲性強，易較早發(fā)生淋巴結轉移，準確的淋巴結分期不僅影響治療方案的選擇，對預后也至關重要。根治性手術（肺葉切除術+系統(tǒng)性淋巴結清掃術）是治療早期NSCLC 的常規(guī)術式，為了保留更多的肺組織，減少術后并發(fā)癥，越來越多的淋巴結陰性NSCLC患者采取局部肺葉切除術（楔形切除術或肺段切除術）和選擇性淋巴結清掃術治療。研究表明，早期NSCLC行肺段切除術與肺葉切除術比較，在預后方面無明顯差異[2]，但若存在淋巴結轉移則必須進行根治性手術。早期NSCLC 的N分期同時也是腫瘤內(nèi)科精準治療關注的重點。但由于少數(shù)患者存在隱匿性淋巴結轉移（occult lymph node metastasis，OLM）未被檢出，導致治療方案的選擇過于樂觀。OLM指術前未檢出可疑淋巴結，術后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。所以，找到一種能夠準確檢查出NSCLC患者OLM的方法十分必要。縱隔淋巴結診斷的金標準是通過侵入性方法進行活檢[3]，但存在患者抗拒或并發(fā)癥發(fā)生風險，具有一定的局限性。在非侵入性檢查中，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT將解剖結構與功能顯像相融合，相比其他影像學技術在診斷淋巴結分期方面具有很大優(yōu)勢。異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個重要特征，在PET/CT 掃描時，腫瘤代謝異質(zhì)因子（heterogeneity factor，HF）可以用來反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。本研究旨在通過回顧性分析125 例經(jīng)18F-脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）PET/CT診斷為無淋巴結轉移的T1～2期NSCLC患者的臨床資料及圖像特征，測定腫瘤原發(fā)灶最大徑以及18F-FDG PET/CT代謝相關參數(shù)，包括最大標準攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均標準攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）、HF，探究18FFDG PET/CT 圖 像 特 征 與 代 謝 相 關 參 數(shù) 對T1～2期NSCLC OLM 的診斷價值，為患者治療方案的選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年10 月至2021 年12 月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術病理診斷為NSCLC 并在術前行18F-FDG PET/CT 檢查患者的病歷資料。納入標準：①肺癌的原發(fā)灶評估及淋巴結分組參照國際肺癌研究協(xié)會第8 版TNM 分期[4]，PET/CT 檢查示肺內(nèi)單發(fā)實性結節(jié)病灶，原發(fā)灶最大徑1.0～5.0 cm，CT 測得淋巴結短軸直徑小于10 mm，淋巴結FDG 攝取為陰性；②病理結果為NSCLC；③接受PET/CT 檢查及術前未行腫瘤相關治療；④接受手術時間不超過PET/CT 檢查后3 周。排除標準：①病灶界限不清或有其他腫瘤病史；②有遠處轉移；③有NSCLC 以外的組織學表現(xiàn)。根據(jù)納入、排除標準，共納入125 例NSCLC 患者，其中男性73例，女性52 例；腺癌107 例，鱗狀細胞癌18 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

1.2.1 圖像獲取 采用Philips Gemini TF 6418F-FDG PET/CT 進行檢查。18F-FDG 由回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞95%。檢查前患者空腹至少6 h，空腹血糖≤9.0 mmol/L。18F-FDG 注射劑量為3.70～5.55 MBq/kg，掃描范圍為從顱頂至股骨上段。CT參數(shù)：電流100 mA，電壓120 kV，層厚4.0 mm；PET參數(shù)：4D 采集，層厚4.0 mm，頭頸部每床位5 min，頭頸部以下每床位3 min。

1.2.2 圖像分析 由2 名專業(yè)的PET/CT 醫(yī)師對圖像進行分析，在CT 橫斷位肺窗圖像上，腫瘤原發(fā)灶大小以病灶最大直徑表示。閾值為SUVmax=2.5，在PET/CT 融合圖像上自動勾畫原發(fā)灶感興趣區(qū)，再按原發(fā)灶輪廓逐層進行手動修改。由機器自動測量感興趣區(qū)的SUVmax、SUVmean、MTV、TLG。通過線性回歸求出每個病灶SUVmax的40%～80%的體積閾值函數(shù)的導數(shù)（dV/dT）[5-6]，其導數(shù)的絕對值即為HF值。研究報道，＜40%的值代表過多的正常組織背景，而＞80%的值受部分容積效應影響，故舍去[7-8]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；影響因素分析采用Logistic 回歸分析；通過MedCalc 軟件繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，比較各曲線的診斷效能，確定最佳截斷值；采用GraphPad Prism 7 軟件統(tǒng)計HF 值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征的比較

將125 例NSCLC 患者根據(jù)術后病理結果顯示是否發(fā)生OLM 分為OLM 陰性組（n=94）與OLM 陽性組（n=31）。兩組患者年齡、性別、原發(fā)灶部位、病理類型、T 分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；OLM 陰性組患者原發(fā)灶最大徑小于OLM陽性組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 OLM 陰性組與OLM 陽性組患者臨床特征的比較

2.2 18F-FDG PET/CT 代謝相關參數(shù)的比較

OLM 陰性組患者SUVmax、SUVmean、MTV、TLG、HF 值均低于OLM 陽性組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 OLM 陰性組與OLM 陽性組患者18F-FDG PET/CT 代謝相關參數(shù)的比較

2.3 ROC 曲線分析

ROC 曲線分析顯示，原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 預測T1～2期NSCLC OLM的最佳截斷值分別為2.10、7.42、3.97、4.99、19.31 和0.13。TLG 有 最 高 的AUC 值，其 預 測T1～2期NSCLC OLM 的靈敏度為70.97%，特異度為79.79%。（圖1、表3）

表3 原發(fā)灶最大徑及各代謝相關參數(shù)預測OLM 的價值分析

圖1 原發(fā)灶最大徑及各代謝相關參數(shù)預測OLM的ROC曲線

2.4 OLM 影響因素的單因素和多因素分析

分別以ROC 曲線最佳截斷值對各因素進行分組，單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶最大徑＞2.10 cm、SUVmax＞7.42、SUVmean＞3.97、MTV＞4.99、TLG＞19.31 和HF＞0.13 均可能與OLM 有關（P＜0.05）。對原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 進行多重共線性診斷，分析發(fā)現(xiàn)MTV 與TLG存在共線性，TLG 是由MTV 和SUVmean的乘積計算而來，同時反映了腫瘤的代謝體積和葡萄糖代謝水平，較MTV 包含更多信息，故將其納入多因素分析，舍去MTV。多因素分析顯示，TLG＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 險 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05）。（表4）

表4 OLM 影響因素的單因素和多因素分析

3 討論

肺癌的發(fā)病率和病死率均較高，其侵襲性強，易較早發(fā)生轉移，而淋巴結轉移是主要途徑之一。NSCLC 發(fā)生OLM 的概率為14%～19%[9-10]。準確判斷NSCLC 患者是否發(fā)生淋巴結轉移，不僅決定著患者的臨床分期，對其治療決策以及預后也至關重要。與傳統(tǒng)顯像模式相比，PET/CT 同時提供了腫瘤的形態(tài)學特征和分子水平的代謝信息，有利于肺癌的分期和治療。有研究報道，NSCLC病理類型、分化程度、原發(fā)灶位置、形態(tài)大小等均是OLM 的危險因素[11]。Liu 等[12]的研究結果顯示，PET/CT 原發(fā)灶代謝參數(shù)能夠反映腫瘤生物學侵襲性，較高的代謝參數(shù)往往提示著較差的預后。

本研究探討了病灶最大徑為1.0～5.0 cm且表現(xiàn)為單發(fā)實性結節(jié)的NSCLC18F-FDG PET/CT 代謝相關參數(shù)與OLM 之間的關系，發(fā)現(xiàn)OLM 陽性組患者的所有代謝相關參數(shù)均高于OLM 陰性組。同時，單因素分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶最大徑、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 均可能與OLM 有關（P＜0.05）。多 因 素 分 析 結 果 顯 示，TLG ＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 險 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05），TLG 的ROC 曲線AUC 為0.80。在既往研究中，TLG 不是預測OLM 的獨立危險因素，與本研究結論不同。Park 等[13]通過對139 例直徑＜3 cm 的周圍型NSCLC 的代謝參數(shù)進行分析，得出MTV 是OLM 的獨立危險因素，且通過ROC 曲線分析，MTV 預測OLM 的AUC 較TLG高（0.783vs0.775），是更好的預測指標。Lebioda等[14]對70 例T1～4期NSCLC 患者的分析顯示，MTV是預測OLM 的獨立危險因素，而TLG 則不是。還有一項研究納入了244 例肺癌原發(fā)灶最大徑1.0～3.0 cm 的周圍型NSCLC 患者，結果表明TLG 雖然不是OLM 的獨立危險因素，但是其P值很接近0.05[15]。以上結果差異可能是由于納入病例的T 分期不同、代謝參數(shù)數(shù)據(jù)的處理方式不同或研究多為單中心樣本等原因所致。本研究納入的病灶最大徑為1.0～5.0 cm 且表現(xiàn)為單發(fā)實性結節(jié)的NSCLC，且在進行Logistic 分析前通過最佳截斷值對代謝相關參數(shù)進行了分組。TLG 是基于SUVmean所獲得的數(shù)據(jù)，而SUVmean受到多種因素的影響，這可能是TLG 預測OLM 的局限性。Ouyang 等[16]對TLG 進行標準化，其計算公式為TLGsur=MTV×（腫瘤SUVmean/血液SUVmean），分析得出與其他PET 參數(shù)相比，TLGsur是肺腺癌OLM 最有力的預測因素，其AUC 值最大。TLG 預測NSCLC 患者OLM 的價值仍需大樣本的研究進一步驗證。

腫瘤內(nèi)異質(zhì)性代表腫瘤細胞亞群的共存，主要表現(xiàn)為不同腫瘤細胞的生長速度和侵襲能力不同，是惡性腫瘤共同的特征[17]。本研究結果顯示，OLM 陽性組患者HF 值高于OLM 陰性組，單因素Logistic 分析發(fā)現(xiàn)HF 與OLM 可能有關（P＜0.05），但多因素Logistic 分析發(fā)現(xiàn)HF 不是T1～2期NSCLC OLM 的獨立危險因素。Ouyang[18]等通過分析215例NSCLC 患者的代謝參數(shù)發(fā)現(xiàn)，肺鱗狀細胞癌患者HF 值高于肺腺癌（P＜0.05），HF 能夠有效預測肺鱗狀細胞癌患者OLM，靈敏度和特異度分別為88.9%和61.1%，而HF 不是肺腺癌患者OLM 的獨立危險因素。該研究表明，不同的組織學特征和生物學行為決定了不同的代謝特征。然而，因為本研究納入的肺鱗狀細胞癌患者占比較少，沒有對NSCLC 患者進行病理學分層。此外，HF 是由體積代謝參數(shù)計算得出，與腫瘤體積之間存在著相關性。本研究納入了T1～2期的NSCLC 患者，但是T1期患者占大多數(shù)（71.2%），沒有體現(xiàn)出較高的異質(zhì)性。后期擬擴大樣本量對NSCLC 患者進行病理分層和T 分期分層分別進行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，患者相對較少，存在一些偏倚。第二，考慮到部分容積效應，未納入原發(fā)灶最大徑＜1.0 cm 的病例。第三，本研究未對NSCLC 患者進行病理分層和T 分期分層，后續(xù)將增加樣本量分別研究。最后，本研究未將PET/CT 代謝相關參數(shù)與其他可能導致OLM 的危險因素相結合構建模型進行預測，如胸膜浸潤和癌胚抗原。因此，還需要進一步設計前瞻性研究來證實目前的結果。

綜上所述，腫瘤原發(fā)灶18F-FDG PET/CT代謝相關參數(shù)對預測T1～2期NSCLC 患者OLM 具有一定價值。其中，TLG 是OLM 的獨立預測因子，當腫瘤原發(fā)灶TLG＞19.31 時，應重點評估患者是否存在淋巴結轉移，有助于臨床醫(yī)師選擇最佳治療方案。