多種維生素與子宮內膜癌關系的研究進展

馬麗，姚延嬌，屈星，王曉慧#

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000 2蘭州大學第一醫院婦產科，蘭州 730000

子宮內膜癌是女性常見的惡性腫瘤，在女性生殖系統惡性腫瘤中所占比例約為30%，好發于絕經后女性，嚴重威脅女性健康。近年來，子宮內膜癌的發病率逐年升高，發病人群越來越趨于年輕化[1]。子宮內膜癌可能與肥胖、高血壓、糖尿病、不孕不育、絕經延遲及內源性或外源性雌激素有關，也有研究表明子宮內膜癌與遺傳因素、基因表達異常、基因突變及環境因素密切相關[2]。流行病學研究表明，通過食用蔬菜和水果攝取維生素可預防腫瘤[3]。每種維生素具有不同的功能，例如抗氧化類維生素可延緩衰老，減少自由基對健康造成的危害，還可預防腫瘤[4]。近年來，多種維生素被發現具有抗腫瘤作用，根據目前國內外的研究進展，本文對維生素與子宮內膜癌的關系進行綜述。

1 維生素A 與子宮內膜癌

視黃酸（retinoic acid，RA）是體內維生素A 的活性形式，是維生素A 的代謝產物或類似物。RA通過視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）和類視黃醇X 受體（retinoid X receptor，RXR）發揮生物學功能。維生素A 對維持子宮內膜上皮組織的分化表型具有重要作用，維生素A 缺乏會導致廣泛的角化[5]。Cheng 等[6]研究發現，全反式視黃酸（alltrans-retinoic acid，ATRA）對人子宮內膜癌細胞系RL95-2 和HEC1A 具有一定影響，ATRA 可以抑制RL95-2 細胞增殖和遷移，但對HEC1A 細胞的增殖和遷移沒有抑制作用。該研究采用流式細胞術和免疫印跡法分析RA 和RARα激動劑（AM580）在子宮內膜癌細胞生長中的作用，結果顯示，AM580 在子宮內膜癌細胞中促進轉化生長因子-β（transforming growth factor- β，TGF- β）與 轉 錄 因 子SMAD3 結合，誘導子宮內膜癌細胞凋亡，提示RA通過TGF-β/SMAD3 信號通路誘導子宮內膜癌細胞凋亡。上述結果表明RA 及其類似物可能是子宮內膜癌新的治療靶點。因此，需要進一步研究RA 信號轉導，包括其代謝途徑，從而闡明RA 在子宮內膜癌中的確切作用。

2 維生素B 與子宮內膜癌

維生素B 是一大類維生素的集合，在調節機體新陳代謝、維持皮膚健康狀態、促進細胞生長和分裂等方面均具有一定的作用。維生素B9又稱葉酸，參與DNA 和RNA 合成、氨基酸代謝和血紅蛋白合成，是細胞生長和增殖所必需的物質[7]。研究表明，膳食攝入葉酸可能會降低子宮內膜癌和卵巢癌的發生風險，而維生素B6的膳食攝入可能會降低卵巢癌的發生風險[8]。葉酸受體α（folate receptor α，FRα）是一種細胞表面跨膜糖蛋白，可促進葉酸向細胞的單向轉運，在許多原發癌和轉移癌中過表達，包括卵巢癌和子宮內膜癌[9]。在子宮內膜癌中，約80%的腫瘤細胞表達葉酸受體（folate receptor，FR）且FR 表達升高可能是影響化療反應的因素[10]。葉酸結合蛋白（folate binding protein，FBP）是一種在子宮內膜癌和卵巢癌中過表達的免疫原性蛋白。Jackson 等[11]研究評估E39+GM-CSF（一種葉酸結合蛋白疫苗）在預防卵巢癌和子宮內膜癌患者復發中的作用，結果表明，E39+GM-CSF是一種耐受性良好的肽疫苗，可引發強烈的劑量依賴性體內免疫應答，并具有良好的早期療效。在子宮內膜癌中，腫瘤侵襲性與高水平的FBP 有關，FBP 可作為免疫治療的潛在靶點。

3 維生素C 與子宮內膜癌

維生素C 又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素。研究表明，維生素C 的抗腫瘤作用是通過在細胞外生成大量的H2O2并擴散進入細胞，通過產生活性氧來殺死腫瘤細胞[12]。此外，活性氧濃度的增加也會引起一系列氧化應激，抑制細胞自身的抗氧化系統，進而造成DNA 損傷，加劇腫瘤細胞死亡。Bandera 等[13]薈萃分析表明，食物來源的膳食抗氧化劑維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素可能與子宮內膜癌的發生風險呈反比，并指出需要大量隊列研究來評估這種潛在保護作用。Kuiper 等[14]研究發現，細胞內抗壞血酸水平不足可能導致缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1 過度活化，HIF-1的激活導致實體瘤在代謝壓力條件下不斷成長。抗壞血酸通過羥基化反應降解HIF-1，人類子宮內膜癌細胞的抗壞血酸含量影響HIF-1 的活性和腫瘤病理特征。維生素C 具有較少的不良反應，通常與其他藥物聯合應用共同發揮抗腫瘤作用。維生素C 有可能成為一種廉價、高效、低不良反應的輔助用藥，為子宮內膜癌患者帶來福音。

4 維生素D 與子宮內膜癌

維生素D 是一種類固醇激素，主要在光照下由皮膚產生，飲食途徑也可以提供少量維生素D，維生素D 在肝臟和腎臟經過兩次羥基化轉化成25-（OH）-D3和1,25-（OH）2-D3。25-（OH）-D3是維生素D 在人體中的主要循環形式和活性形式，與維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）結合發揮生物學效應。維生素D 是維持血鈣平衡和促進骨骼發育的一種激素，并被證明具有其他功能，包括抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，促進腫瘤細胞分化和凋亡，抑制腫瘤新生血管生成等[15]。

VDR 是一種轉錄因子，是類固醇激素核受體超家族成員，VDR 在不同器官和組織中均有表達，包括骨骼、子宮、卵巢、陰道和外陰等[16]。1, 25-（OH）2-D3與VDR 結合后能夠引起VDR 活化。活化后的VDR 可與自身結合形成同型二聚體，也可與RXR 結合形成異型二聚體，參與鈣磷調節、基因調節及細胞增殖、分化和免疫應答[17]。

文獻報道，維生素D 在多種腫瘤的發生發展中發揮重要作用，血液循環中維生素D 水平升高與乳腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的發生風險降低有關[15-16]。維生素D 可通過調節細胞增殖、凋亡、黏附、侵襲和血管生成、炎性反應等參與腫瘤發生。Badary和Abou-Taleb[18]的研究檢測子宮內膜組織中VDR的表達情況，發現子宮內膜癌組織中VDR 表達水平高于正常子宮內膜組織，提示VDR 表達升高可能與子宮內膜癌的癌前階段有關。An 和Song[19]的研究發現，VDR 在子宮內膜癌細胞的細胞核和細胞質中均有表達，且在組織學分級為G1級的子宮內膜癌中，細胞質中VDR 表達水平高于細胞核。細胞色素P450 家族成員24A1（cytochrome P450 family 24 subfamily A member 1，CYP24A1）是一種使組織中維生素D 失活的蛋白質，研究發現，CYP24A1 過表達降低了骨化三醇在腫瘤細胞中的抗腫瘤作用，孕激素可能有助于維持骨化三醇的抗子宮內膜癌活性[20]。但也有學者報道了不同的研究結果，Bergadà等[21]研究檢測137 例子宮內膜癌組織及55 例正常子宮內膜組織中VDR、24-羥化酶表達水平，結果發現，子宮內膜癌組織細胞核中VDR、24-羥化酶表達水平均低于正常子宮內膜組織（P＜0.05），細胞質中VDR 表達水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。上述研究提示子宮內膜癌中存在維生素D 代謝改變，維生素D 有可能成為子宮內膜癌潛在的治療靶點，但其具體作用及機制尚需進一步研究。

5 維生素E 與子宮內膜癌

維生素E 是一種具有抗氧化作用的脂溶性維生素，由兩大類結構相似的化合物生育酚和生育三烯酚組成[22]。研究表明，蔬菜和蔬菜相關營養素（葉酸、維生素E）的攝入量增加與子宮內膜癌的發生風險降低有關，并且對預防骨質疏松、動脈粥樣硬化、冠心病、2 型糖尿病的發生和發展具有一定作用[23]。體外研究表明，生育酚的作用之一是降低腫瘤干細胞的活性，維生素E 不僅可預防活性氧類的致突變作用，而且具有抗血管生成活性和抑制腫瘤細胞侵襲和轉移的能力[24]。Xu 等[25]研究調查了1204 例子宮內膜癌患者和1212 例對照組女性，發現維生素E 補充劑能夠顯著降低子宮內膜癌的發生風險。另一項病例對照研究表明，對照組女性比子宮內膜癌患者消耗更多的維生素E[26]。研究表明，子宮內膜癌的發生發展與α-生育酚轉移蛋白（α-tocopherol transfer protein，α-TTP）的表達有關，子宮內膜癌細胞通過上調α-TTP 的表達而免受氧化應激[27]。維生素E 在預防女性惡性腫瘤（如乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌）方面具有一定作用。這些新發現有助于維生素E 作為抗腫瘤藥物應用于子宮內膜癌的預防和治療。

6 小結

綜上所述，在維生素與腫瘤關系的研究中，關于單一維生素的研究很多，但未包括多種維生素，還需要進一步探索。未來應考慮維生素之間的相互作用，對子宮內膜癌患者中14種維生素的含量進行深入分析，探討多種維生素在子宮內膜癌發生發展中的作用。維生素有望成為具有一定治療效果、不良反應更少的藥物，使更多腫瘤患者受益。