血小板與淋巴細胞比值在多發性骨髓瘤預后中的價值

王曉雪，王芝濤，秦 慧

（1.安徽醫科大學第二附屬醫院血液內科，安徽 合肥 230601；2.安徽醫科大學血液病研究中心，安徽 合肥 230032）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma）是血液系統第2 位惡性腫瘤[1]，常見的臨床表現有高鈣血癥、腎損傷、貧血和骨破壞[2]，是一種無法治愈的疾病[3，4]。炎癥反應是腫瘤微環境的重要組成部分。有研究認為炎癥因子可以間接反映骨髓微環境的狀況，在骨髓瘤細胞生長、存活、遷移以及耐藥的調控過程中起到重要作用[5]。血小板與淋巴細胞比值（PLR）是重要的炎癥指標，其與卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤預后密切相關[6，7]。但PLR 在多發性骨髓瘤患者預后中的價值研究尚少，且相關預后價值存在一定爭議。本研究主要分析PLR 在多發性骨髓瘤患者預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月-2019 年9 月安徽醫科大學第二附屬醫院收治初診多發性骨髓瘤患者138 例作為研究對象，其中男85 例，女53 例；年齡32～91 歲，中位年齡66 歲。納入標準：所有患者均經實驗室或病理學診斷多發性骨髓瘤明確；符合中國多發性骨髓瘤診療指南[8]（2013 年修訂）中的診斷標準。排除標準：嚴重感染、其他惡性腫瘤疾病；確診前行放化療；臨床資料不完整。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括一般資料：初診時年齡、性別、分型、Durie-Salmon（DS）分期、國際分期系統（ISS）分期、EOCG 評分；實驗室資料：血紅蛋白、中性粒細胞、血小板計數、血小板與中性粒細胞比值、血肌酐、血清鈣、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓漿細胞比例、有無髓外病變。依據受試者工作特征（ROC）曲線確定PLR 的最佳截斷值并將患者分為高PLR 組和低PLR 組。

1.3 隨訪 通過門診核電話等方式隨訪患者至2021 年7 月1 日，并統計患者總體生存期（OS），OS 定義為從確診疾病時間至任何原因所致患者死亡事件發生或隨訪時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理。計數資料以（n）表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作操作（ROC）曲線，檢驗外周血PLR水平預測多發性骨髓瘤患者生存價值；通過Kaplan-Meier 法繪制患者生存曲線，Cox 比例風險回歸模型行單因素及多因素分析。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 外周血PLR 最佳截斷值的確定 ROC 曲線分析顯示，RLR 預測多發性骨髓瘤生存最佳截斷值為133.88，其中AUC 為0.600，靈敏度46.60%，特異度76.60%，見圖1。

圖1 PLR 與OS 相關的ROC 曲線圖

2.2 外周血PLR 與多發性骨髓瘤患者臨床特征的關系 高PLR 組和低PLR 組分型、有無髓外疾病比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別、年齡、DS分期、ISS 分期、EOCG 評分、血紅蛋白、肌酐、血清鈣、白蛋白、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、骨髓漿細胞比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 外周血PLR 與多發性骨髓瘤患者臨床特征的關系（n）

2.3 外周血PLR 在多發性骨髓瘤患者預后中的價值截止到末次隨訪日期，中位隨訪時間為28.05 個月（1～79 個月），138 例多發性骨髓瘤患者共58 例死亡，死亡率為42.03%；高PLR 組中位OS 為29 個月（1～71 個月），低PLR 組中位OS 為27 個月（1～79個月），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖2 高PLR 組和低PLR 組生存曲線圖

2.4 多發性骨髓瘤患者單因素及多因素預后分析單因素Cox 分析顯示，EOCG 評分、血小板計數、PLR 水平、乳酸脫氫酶、髓外病變與多發性骨髓瘤患者OS 有關；多因素Cox 分析顯示，血小板計數＜100×109/L、PLR≥133.88、乳酸脫氫酶≥250 U/L、髓外病變是影響多發性骨髓瘤患者OS 的獨立不良預后因素，見表2、表3。

表2 多發性骨髓瘤患者預后生存的單因素分析

表3 多發性骨髓瘤患者預后生存的多因素分析

3 討論

多發性骨髓瘤是一種具有高度異質性的血液惡性腫瘤。目前評估多發性骨髓瘤預后的因素主要包括疾病分期、體能狀態、年齡和合并癥等[9]，上述主要反映腫瘤細胞遺傳學和腫瘤負荷，但未納入反映免疫功能的標記物質用于評價疾病進展的預測因素包括骨髓微小殘留病變（MRD）檢測及PET 成像，但其價格高昂，設備需求高，無普及性[10，11]。因此，積極尋找新型預后指標對多發性骨髓瘤患者進行全面的預后評估具有重要意義。

炎癥細胞可以分泌細胞因子及生長因子，對細胞DNA 造成損傷，促進腫瘤細胞的增殖、免疫逃逸等，參與了疾病的進展。PLR 為血小板計數與淋巴細胞計數的比值，是一種非特異性的炎癥指標，可以反映機體的炎癥狀態及水平。已有多項研究表明[12-15]，較高的PLR 水平與前列腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等實體腫瘤的不良預后有關，但僅有少數研究報道PLR 在多發性骨髓瘤預后中的價值。

血小板及淋巴細胞為腫瘤微環境的組成成分。血小板是參與機體止凝血、炎癥及腫瘤學等過程的重要物質。有研究表明[16]，血小板通過保護循環腫瘤細胞在血管內逃避免疫剪切及免疫攻擊，分泌并釋放血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、腫瘤生長因子β（TGF-β）等因子及相關蛋白成分，促進腫瘤細胞的生長、黏附、增殖及轉移，血小板增多與多種實體腫瘤及心血管疾病的不良預后有關。但在骨髓瘤患者中，血小板減少可能預示著更差的預后，這與血小板在實體腫瘤的預后價值表現出不一致的結果，有研究者認為這可能是多發性骨髓瘤有骨髓受累、骨髓內漿細胞浸潤等多種因素所致[17，18]。本研究結果顯示，血小板計數＜100×109/L 的多發性骨髓瘤患者在排除其他臨床預后因素的影響下，生存期較短。淋巴細胞是體內免疫反應的重要細胞成分，B 淋巴細胞生成受損是活動性多發性骨髓瘤的標志性特征。淋巴細胞計數減少時，其抗腫瘤能力下降，腫瘤細胞難以消除，有利于腫瘤細胞的發生發展。據報道[9]，浸潤腫瘤的淋巴細胞數量增加可能是預后良好的標志之一。趙澤昊等[19]研究發現，PLR＞135 是多發性骨髓瘤患者預后的危險因素。崔壯壯等[20]研究發現，PLR 升高的患者總體生存時間和無進展生存時間較降低者短。然而，Li Y 等[21]認為PLR 與多發性骨髓瘤患者預后之間不存在相關性。本研究結果顯示，PLR≥133.88 是多發性骨髓瘤患者的獨立不良預后因素。此外，本研究還發現，多發性骨髓瘤患者初診時高PLR 較低PLR 髓外發生率高。髓外病變為骨髓外克隆性漿細胞浸潤，可以反映漿細胞的侵襲能力及疾病的腫瘤負荷，往往伴有髓外病變預示著預后不良，常規治療欠佳。在排除其他臨床因素干擾后，本研究多因素Cox 分析顯示髓外病變為不良預后的獨立預后參數，因此有無髓外病變聯合PLR 可能會更好地評估多發性骨髓瘤預后。然而，目前有關PLR 在多發性骨髓瘤預后中的研究較少，且各項研究之間存在爭議，尚無統一定論，因此還需要更深入的研究。

綜上所述，PLR 對初診多發性骨髓瘤預后具有一定的預測價值，且PLR 值升高與部分臨床特征有關，尤其是髓外病變、PLR≥133.88 是OS 的獨立預后預測指標。