高、低劑量右美托咪定對缺血性腦卒中患者取栓術后早期神經功能的改善作用及其機制

蔡伯濤，唐吉偉，廖莎，張柏銀，湯霆

湖南省腦科醫院麻醉手術科，長沙 410007

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，且病死率和致殘率較高。盡早實現血管再通，恢復腦組織血流灌注是缺血性腦卒中患者的救治關鍵。相比溶栓治療，堵塞血管取栓術是治療缺血性腦卒中的主要手術方法，其創傷小、效果佳、術后恢復好［1］。但由于腦組織缺血、缺氧，患者術后常常出現不同程度的神經功能缺損。由于缺血性腦卒中發生神經功能缺損的病因和機制尚不明確，并且沒有精準可靠的早期預測指標，故臨床預防比較困難。右美托咪定（Dex）是α2腎上腺素受體激動劑，具有中樞性抗交感作用，能產生近似自然睡眠的鎮靜效果［2］。近年來，隨著Dex在圍手術期的應用，其改善神經元損傷發揮神經保護作用的優勢也越發明顯。因此，在缺血性腦卒中患者血管內支架機械取栓術中合理利用Dex，可能對減少患者術后神經功能缺損具有重要意義。本研究觀察了不同劑量的Dex對缺血性腦卒中患者取栓術后早期神經功能的改善作用并探討其可能機制，以期為此類患者臨床麻醉用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經湖南省腦科醫院醫學倫理委員會批準（K2017040），選擇2019年1月—2021年10月我院行血管內支架機械取栓術的缺血性腦卒中患者。納入標準：①腦卒中6 h 內；②年齡50～65歲；③體質量55～70 kg；④美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅱ級或Ⅲ級；⑤術前中國腦卒中神經功能缺損程度評分量表評分＜30 分；⑥患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重心、肺、肝、腎及內分泌系統疾病；②有神經、精神疾病史或應用相關藥物史。共選取符合標準的缺血性腦卒中患者60例，采用隨機數字表法分為對照組、低劑量Dex 組、高劑量 Dex 組各 20例。對照組男 9例、女 11例，年齡（57.85 ± 4.03）歲，體質量（64.30 ± 4.74）kg，手術時間（82.55 ± 29.87）min；低劑量Dex 組男10例、女 10例，年齡（59.50 ± 4.17）歲，體質量（62.55 ±5.40）kg，手術時間（85.90 ± 33.83）min；高劑量Dex組男 12例、女8例，年齡（58.55 ± 4.29）歲，體質量（63.65 ± 4.20）kg，手術時間（76.90 ± 30.05）min。三組性別、年齡、體質量及手術時間具有可比性。

1.2 麻醉方法 低劑量Dex組和高劑量Dex組于麻醉誘導前10 min靜脈注射Dex（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：20190062）負荷量1 μg/kg，繼之分別以 0.2 μg/（kg·h）、0.5 μg/（kg·h）注射至術畢前 30 min；對照組給予等容量的生理鹽水靜脈注射。三組均采用咪達唑侖（0.05 mg/kg）、丙泊酚（1.5 mg/kg）、舒芬太尼（0.3 μg/kg）、順苯磺酸阿曲庫銨（0.2 mg/kg）行麻醉誘導，氣管插管后連接麻醉機控制呼吸。術中通氣參數設置：潮氣量6～8 mL/kg，頻率12～14次/分，吸呼比為1∶2，呼氣末二氧化碳分壓維持在35～40 mmHg，吸入氧濃度為80%，根據術中情況及動脈血氣分析結果調整參數。麻醉插管后行足背動脈穿刺，持續監測有創動脈血壓。術中吸入七氟烷1%～2%，持續泵入丙泊酚4～8 mg/（kg·h）、瑞芬太尼 0.1～0.3 μg/（kg·min）、順苯磺酸阿曲庫銨 0.1 mg/（kg·h）維持麻醉，并根據血流動力學指標進行調整，維持血壓在術前基礎血壓的20%上下。術中監測麻醉深度，維持腦電雙頻指數值40～55，手術結束后送麻醉恢復室并常規監測。

1.3 觀察指標 ①血流動力學指標：分別于麻醉誘導前（T1）、手術開始時（T2）、取栓拔管后（T3）三個時間點記錄三組患者的平均動脈壓（MAP）和心率（HR）。②血清腦損傷標志物及炎癥因子水平：于T1、T3、術后24 h（T4）三個時間點采集患者靜脈血，注入真空抗凝試劑管，靜置離心后，取上層清液保存；采用ELISA法測定血清腦損傷標志物神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β 蛋白及炎癥因子白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。③神經功能缺損程度：于T1和T4采用中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表對患者神經功能進行評定，該量表共包括8個維度，分別是意識、水平凝視功能、面肌、言語、上肢肌力、手肌力、下肢肌力和步行能力；最高分45分、最低分0 分，輕型0～15 分、中型16～30 分、重型31～45 分，分數越高神經功能受損越嚴重［4］。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 軟件。計量資料以K-S檢驗正態性，正態分布的資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量的方差分析，計數資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組各時點MAP、HR比較 見表1。

表1 三組各時點MAP、HR比較（）

表1 三組各時點MAP、HR比較（）

注：與同組T1時點比較，aP＜0.05；與對照組同時點比較，bP＜0.05。

組別對照組n MAP（mmHg）HR（次/分）20 T1 T2 T3 88.15±5.16 100.65±5.29a 94.45±6.12a 78.40±3.70 87.75±4.88a 82.05±3.33a低劑量Dex組20 T1 T2 T3 86.80±4.57 95.25±5.82ab 91.05±5.38a 79.00±4.98 85.45±3.28a 78.50±3.86b高劑量Dex組20 T1 T2 T3 80.85±3.98 81.80±4.66b 79.25±5.05 87.70±4.86 89.70±4.78b 86.05±4.33b

2.2 三組各時點血清NSE、S100β、IL-6、TNF-α水平比較 見表2。

表2 三組各時點血清NSE、S100β、IL-6、TNF-α水平比較（）

表2 三組各時點血清NSE、S100β、IL-6、TNF-α水平比較（）

注：與同組T1時點比較，aP＜0.05；與對照組同時點比較，bP＜0.05。

組別對照組n NSE（ng/mL）S100β（ng/mL）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）20 T1 T2 T3低劑量Dex組T1 T2 T3高劑量Dex組20 20 14.93±1.01 22.63±2.68a 30.98±1.98a 13.97±1.41 21.30±2.87a 29.54±2.28a 0.66±0.17 0.96±0.12a 1.37±0.26a 0.64±0.14 0.86±0.15a 1.31±0.24a 28.77±2.96 38.31±3.97a 36.09±3.09a 26.82±2.59 37.82±3.32a 34.50±2.93a 15.79±2.06 22.91±3.33a 19.58±2.19a 14.99±2.26 21.79±1.98a 18.73±2.42a T1 T2 T3 14.15±2.70 20.75±2.66ab 16.49±2.55ab 14.29±1.78 18.03±2.62ab 26.25±2.29ab 0.67±0.20 0.82±0.17ab 1.03±0.32ab 27.17±2.56 33.53±3.04ab 30.13±3.48ab

2.3 三組各時點腦卒中臨床神經功能缺損程度評分比較 對照組、低劑量Dex 組、高劑量Dex 組T1時腦卒中臨床神經功能缺損程度評分分別為（18.95±1.85）、（19.80 ± 2.24）、（18.60 ± 1.70）分，T4時腦卒中臨床神經功能缺損程度評分分別為（12.50 ±2.44）、（11.55 ± 1.64）、（10.70 ± 1.98）分；T4時三組腦卒中臨床神經功能缺損程度評分均低于T1時，T4時高劑量Dex組腦卒中臨床神經功能缺損程度評分低于對照組（P均＜0.05）。

3 討論

缺血性腦卒中患者常常伴發強烈的應激反應，同時交感興奮性增強，嚴重影響患者心臟功能。此外，缺血性腦卒中患者腦組織缺血、缺氧，產生大量炎癥因子通過血腦屏障進入腦內，導致腦組織炎性改變，不斷損傷神經細胞，引起腦水腫，導致患者出現早期神經功能缺損［3］。相關研究表明，我國缺血性腦卒中患者早期神經功能缺損的發生率約為28%，但其發生機制尚不明確，可能與腦卒中復發、腦水腫、側支循環不良、血管再閉塞、出血性轉化等機制相關［4］。

近年來，隨著血管介入技術和設備的不斷發展，應用血管內支架機械取栓術治療缺血性腦卒中已取得很好的臨床療效。鄭文富等［5］研究表明，支架取栓術可有效恢復缺血性腦卒中患者的神經功能，改善患者預后，且療效顯著優于溶栓治療。但取栓術過程中對血管的機械刺激和擴張，可能引起患者血壓和心率急劇增高，造成血流動力學劇烈波動，導致腦血管損傷［6］。此外，麻醉藥物和手術本身引起的創傷、應激與內分泌功能紊亂可能進一步加重腦功能損害，影響患者術后早期神經功能恢復。目前，治療缺血性腦卒中神經功能缺損的方法主要有神經保護藥物、神經調節、干細胞療法、運動康復療法等，但是尚無有效的方法或藥物預防缺血性腦卒中神經功能缺損的發生［7］。因此，取栓術后改善神經功能缺損的方法成為了研究熱點。

Dex 是有效的α2腎上腺素受體激動劑，臨床上適用于重病監護治療期間開始插管和使用呼吸機患者的鎮靜。研究顯示，Dex 可能通過多種機制發揮神經保護作用：①抑制TLR-4/NF-κB 信號通路，減輕組織炎癥反應［8］；②抑制神經元細胞凋亡［9］；③增強機體清除氧自由基的能力，減少自由基損傷程度［10］；④修復血腦屏障，調整小神經膠質細胞亞型［11］；⑤降低腦組織中興奮性氨基酸的水平［12］；⑥下調神經生長抑制因子Nogo-A、低氧誘導因子1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）的表達［13］。本研究將不同劑量的Dex用于缺血性腦卒中取栓術中，旨在通過藥物干預減輕缺血性腦卒中患者神經功能缺損，并探究其最佳劑量。

既往研究表明，Dex 能有效抑制圍術期應激反應，維持圍術期循環穩定［14］。本研究中，高劑量Dex組各時點MAP 和HR 平穩，提示高劑量Dex 可減弱缺血性腦卒中取栓術中患者血流動力學波動，減輕圍術期應激反應。NSE是臨床中常用的腦損傷標志物，是評估腦損傷的可靠指標。大腦缺血、缺氧后，腦細胞可釋放S100β 蛋白進入腦脊液，隨后進入外周血，故S100β 蛋白水平也與腦損傷有關。研究發現，血清NSE、S100β 水平隨神經功能缺損程度增加而呈遞增趨勢［15］。本研究結果顯示，高劑量Dex 組NSE、S100β 蛋白水平均顯著低于對照組，提示高劑量Dex 可減輕缺血性腦卒中患者取栓術后的腦損傷。IL-6 是多效能的細胞因子，在炎癥反應及免疫應答中均具有重要作用。研究顯示，腦缺血、缺氧后IL-6 水平升高，缺血再灌注后IL-6 水平仍維持較高水平。TNF-α 是多效性促炎細胞因子，能夠促進腦缺血區炎癥細胞浸潤。研究表明，TNF-α 可誘導神經細胞凋亡，進一步加重腦缺血性損傷［16］。本研究結果顯示，高劑量 Dex 組 IL-6 和 TNF-α 水平均低于對照組，提示高劑量Dex可減少炎癥因子釋放，減輕炎癥反應。

中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表是根據我國人群特點而制定的臨床中常用的評估腦卒中患者神經功能受損嚴重程度的指標，能夠客觀反映神經功能受損情況，評分越高表示神經功能受損越嚴重，也提示患者病情越危急。本研究中，高劑量Dex 組在術后24 h 的腦卒中臨床神經功能缺損程度評分顯著低于對照組，而低劑量Dex 組與對照組評分差異無統計學意義，提示高劑量Dex 更有助于患者術后神經功能的恢復。

綜上所述，缺血性腦卒中取栓術中持續輸注0.5 μg/（kg·h）的 Dex 可維持血流動力學平穩、促進患者術后神經功能恢復，其機制可能與減輕炎癥反應有關。本研究的不足之處在于樣本量較少，且未對患者術后遠期神經功能進行評估，因此需要采取更大樣本量及更長隨訪時間的臨床研究來證實Dex 對腦卒中患者取栓術后神經功能恢復的影響。