米卡芬凈藥品不良反應文獻分析*

柴 雙，展敬倫，劉曉東△

（1.中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部，遼寧 沈陽 110004； 2.中國醫科大學藥學院第二臨床藥學教研室，遼寧 沈陽 110001）

米卡芬凈屬水溶性棘白菌素類抗真菌藥物，商品名為Mycamine，于2002年12月在日本上市，2005年3月通過美國食品藥物管理局（FDA）認證［1］。米卡芬凈的抗菌機制為抑制真菌細胞中1，3 -β-D葡聚糖的合成，通過非競爭性抑制其合成酶活性，從而抑制真菌細胞壁合成［2］。米卡芬凈于2007 年在國內上市，被批準用于治療由念珠菌屬和曲霉菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌感染、胃腸道真菌感染［3-4］。米卡芬凈在我國上市時間不長，為了解其藥品不良反應（ADR）發生類型的一般規律和特點，促進其臨床合理應用，本研究中檢索了相關文獻進行統計分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：臨床或臨床試驗中有關米卡芬凈ADR癥狀及統計的相關報道。

排除標準：非全文文獻、綜述性文獻、動物實驗研究、以及其他與米卡芬凈ADR 無關的文獻和信件類報道，或對同一病例的重復報道及患者基本資料不完整的報道。

1.2 方法

檢索PubMed、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中國科技期刊數據庫，以“micafungin”“mycamine”“ad?verse drug reaction”為英文關鍵詞，“米卡芬凈”“藥品不良反應”為中文關鍵詞進行檢索。檢索時限為2002年至2021年。

采用Excel 軟件對作者姓名、文獻類別、患者性別、年齡、藥品名稱、用法用量、ADR 發生癥狀等信息進行統計分析。采用監管活動醫學詞典（MedDRA）中的首選用語（PT）對ADR 癥狀進行編碼，并將ADR 癥狀按系統器官（SOC）分類。

2 結果

2.1 一般情況

共檢索獲得相關文獻78 篇，其中中文40 篇，英文38 篇；患者年齡0～91 歲；明確性別患者4 131 例，男2 469 例，女1 662 例；發生ADR 1 124 例患者，且僅個別患者的性別和年齡明確。

2.2 給藥途徑及劑量

所有患者的給藥途徑均為靜脈滴注。給藥劑量多為100 mg/d或4 mg/（kg·d），無負荷劑量［5］。

2.3 ADR

米卡芬凈引起的ADR 1 278例次，其中單獨用藥發生ADR 1 268 例次，合并用藥10 例次；涉及消化、血液等多個系統，共計83種臨床表現，其中最常見臨床表現為轉氨酶升高、發燒、嘔吐。詳見表1。

表1 米卡芬凈藥品不良反應臨床表現（n=1 278）Tab.1 Clinical manifestation of ADRs induced by micafungin（n=1 278）

2.4 轉歸

米卡芬凈引起的ADR 病例中除3 例死亡（1 例呼吸循環衰竭，另2例呼吸循環衰竭和真菌感染），其他病例均在減量后、停藥后或停藥后經保肝治療、服用保護胃腸道黏膜及調節胃腸道菌群藥物、口服抗過敏藥物等對癥治療后恢復正常。

3 討論

3.1 特殊人群ADR

本研究結果顯示，米卡芬凈引起ADR 的患者年齡分布廣泛（0～91 歲），以中老年患者為主。PILMIS 等［6］以嚙齒動物和兔子為實驗對象證明了米卡芬凈的胚胎毒性和致畸作用，此藥被歸類為C 級妊娠藥物，故不推薦孕婦使用。

3.2 常見ADR

1 278 例次米卡芬凈ADR 中，有關消化系統的各類實驗室檢查指標異常位列第1，其中以轉氨酶升高最多見，包括天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶，多數為輕度ADR，在停用米卡芬凈或經保肝治療后，均可恢復正常［7］。米卡芬凈主要在肝內代謝［8］，約90%的米卡芬凈及其非活性代謝物質經膽汁- 糞便排出體外［9］，故出現腎功能不全或肝功能不全時無須調整劑量［10］。

胃腸道反應為米卡芬凈常見ADR，腹瀉和惡心嘔吐最為常見。多數患者對胃腸道反應可耐受，若情況嚴重，應立即停藥，并對癥治療。米卡芬凈分子質量較大，口服生物利用度較低，臨床采用的靜脈給藥［11］常會導致靜脈炎、血管痛等注射相關不良反應。因此，在靜脈滴注過程中應及時調整輸液速率，拔針后用硫酸鎂濕敷，或改為經中央靜脈留置導管注入藥物。

3.3 嚴重ADR

1 278 例次米卡芬凈ADR 中，有6 例患者發生溶血伴急性腎衰竭［12-15］，雖然發生率低，但危險性高，嚴重時可威脅生命。其發生機制可能為米卡芬凈為半抗原，首次用藥時，此藥物與血清結合形成完全抗原，刺激機體產生抗體；再次用藥時，此抗原-抗體復合物吸附于紅細胞上并激活補體，產生血管內溶血現象［13-14］，并伴有腎功能減退甚至衰竭。用藥過程中一旦發生溶血，應立即停用米卡芬凈，并給予地塞米松，情況危急時要采取血液透析等搶救措施［15-16］。米卡芬凈對心臟也有一定影響，如導致心動過速、心悸、房顫、心力衰竭等。在輸液過程中應注意患者的血壓和心率變化，根據ADR嚴重程度減慢輸液速率或立即停藥。

綜上所述，米卡芬凈抗菌效力強、抗菌譜廣、較少引起嚴重ADR，本研究可為臨床合理應用其治療侵襲性真菌感染提供參考［17-18］。