博來霉素聯合電化學療法治療顏面部巨大皮膚癌臨床觀察*

張志東，魏海龍，林振海，陳吉柏，彭 文

（海南省儋州市人民醫院胸心腫瘤外科，海南 儋州 571700）

皮膚癌是機體表皮及其他皮膚附屬器官的惡性腫瘤疾病，紫外線長時間暴露人群發病率顯著升高［1-2］。海南省全年日照時間長，對于從事野外作業人群，其顏面部紫外線暴露時間遠長于正常人，故此部位皮膚癌發病率相對較高，加之相應人群對該疾病的認識不足，發現時多已處于中晚期，瘤體直徑大，浸潤深度深，導致手術治療及術后整形難度增加，且預后較差［3-4］。目前，皮膚癌常用的常規手術及放射治療（簡稱放療）、化學藥物治療（簡稱化療）方案對巨大皮膚癌（病灶基底寬> 3 cm）療效欠佳［5］。本研究中查閱國內外文獻，并在前期臨床試驗初步驗證有效性的基礎上進一步增加樣本量，探討博來霉素聯合電化學療法治療顏面部巨大皮膚癌的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》皮膚癌診斷標準并確診，且病灶基底寬> 3 cm［6］；年齡>18歲；首診及首次接受相關治療；病灶數≤1個，且具有顯著的化療指征。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：病理診斷為黑色素瘤；合并其他惡性腫瘤疾病；嚴重肝腎功能不全；對本研究擬用藥物及方法存在絕對禁忌證。

病例選擇與分組：選取醫院2016 年1 月至2018 年10月收治的顏面部皮膚癌患者137例，按隨機數字表法分為聯合組（45 例）、電化學組（46 例）及博來霉素組（46 例），3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups

1.2 方法

博來霉素組：患者予注射用鹽酸博來霉素（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20055883，規格為每支1.5 萬博來霉素單位）15～30 mg，溶于5 mL 滅菌注射用水，注射器取藥，基底部進針，當針頭到達瘤體基底部中心位置后將藥物注入。首次注射后未痊愈者于7～10 d 后予以第2次等劑量注射。

電化學組：患者于治療前10 min 肌肉注射鹽酸哌替啶注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21023058，規格為每支1 mL∶50 mg）50 mg，常規消毒鋪巾，以鹽酸利多卡因注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21021164，規格為每支10 mL∶0.2 g）對瘤體周圍皮膚行局部麻醉，后用尖刀或三棱針切開皮膚及皮下組織，并將套管針按預定方向插至腫瘤表面。將針芯撥出，WL系列電極針順套管插入腫瘤內，其中陽極置入腫瘤中心部位（1根或2根），陰極置外周腫瘤組織內（數根），各電極針間距約1 cm。預置電壓6～8 V，預置電量按腫瘤體積估算（100 C/cm3）。開始時緩慢控制電流和電量增加，電流控制在100 mA內，治療至預置電量后關閉治療儀，并拔出電針。

聯合組：患者按電化學治療方案完成局部麻醉后，以博來霉素方案對局部瘤體進行藥物注射，10 min后開始電化學療法剩余步驟。

3組患者均治療1個月，治療期間根據患者病情，參照文獻［6］中標準評估是否開展局部放療，并隨訪2 年（截至2020年10月31日）。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：比較3 組患者治療后瘤體情況（治療后瘤體脫落時間、結痂時間及結痂直徑），及接受局部放療的情況。

療效判定：1）近期療效［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD），總緩解=CR+PR，總控制=CR+PR+SD；2）遠期療效，隨訪（主要通過電話或來院檢查方式進行）觀察再次治療及復發（即病灶原有瘤體直徑<2 cm，于隨訪期間在原病灶位置出現新發同種類型的腫瘤灶或未脫落瘤體直徑較前增長［8］）情況。

安全性：觀察患者治療期間消化道反應、過敏反應、肺纖維化、局部感染等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，3組間比較行方差分析，2組間比較行SNK-q檢驗；隨訪期間再次治療及復發情況曲線采用Kaplan - Meier 法繪制，組間比較行Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表4 和圖1。共127 例患者（92.70%）完成隨訪，其中聯合組40 例，電化學組43 例，博來霉素組44 例。聯合組患者復發率及再治療率顯著低于電化學組及博來霉素組（χ2= 5.829，6.604，7.143，4.828；P=0.016，0.010，0.008，0.028），而電化學組與博來霉素組比較無顯著差異（χ2=0.019，0.006；P=0.892，0.936）。

表2 3組患者瘤體及放療開展情況比較Tab.2 Comparison of the patients′ tumor body and radiotherapy among the three groups

表4 3組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups［case（%）］

3 討論

根據目前的國內外指南及相關推薦，對于病灶基底寬> 3 cm 的巨大皮膚癌，手術切除后還涉及后期植皮、整形等相關修復，故基層醫院開展常規手術治療方案難度大，且患者花費相對較高［6-8］。電化學治療基于生物閉合電路學說發展而來，既往研究結果顯示，其對腫瘤類疾病的短期療效較好，臨床多用于非黑色素類皮膚癌的研究，但單予該療法的患者可能存在復發問題［9-10］。博來霉素與平陽霉素結構相似，可抑制癌細胞DNA 復制，故其局部應用于皮膚癌的研究也相對較多，但用藥后由于藥物擴散并損傷周圍正常組織，且藥物起效慢，故患者需更長恢復時間，導致局部感染等并發癥發生率明顯升高［11］。國外有學者聯用電化學治療及博來霉素治療非黑色素類皮膚癌，取得了明顯效果，且能有效減少博來霉素用量，提升療效［12］。本研究中在此基礎上將之應用于巨大皮膚癌，可進一步改善基層醫療機構治療此類疾病的效果。

表3 3組患者近期療效比較［例（%）］Tab.3 Comparison of short - term efficacy among the three groups［case（%）］

電化學療法是局部電流刺激，且通過導電針作用于瘤體局部，故其對于周圍組織刺激較小。既往研究證實了其在短期療效及患者恢復情況方面的優勢。本研究結果顯示，聯合組及電化學組患者的瘤體脫落時間及創面結痂時間均明顯短于博來霉素組。既往研究證實，電化學治療期間兩電極周圍組織均發生病理改變，陽極區的大血管和毛細血管收縮，微血栓廣泛形成，陰極區細胞發生明顯的間質水腫現象，大量液體積聚壓迫毛細血管，導致阻塞，破壞了腫瘤的血運［13-14］，從而進一步減少由于血運導致局部應用博來霉素擴散至周圍組織的可能性，故周圍組織損傷較小，其結痂范圍也會明顯縮小。減少血運轉移的同時會增加局部博來霉素濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷效果，且3 組患者治療期間接受放療比例相當。

A.復發 B.再次治療圖1 3組患者隨訪期間復發及再次治療情況比較A.Recurrence B.RetreatmentFig.1 Comparison of patients′ recurrence and retreatment among the three groups during the follow-up

細胞內液的水分子及NaCl在電流刺激下會發生電離，產生氫氣、氯氣，以殺傷癌細胞［15］。同時，電流促使細胞內環境改變，大量蛋白發生變性，導致促癌細胞增殖擴散的關鍵酶變性，從而進一步抑制其擴散［16］。本研究中，聯合組療效明顯優于電化學組及博來霉素組，說明聯合治療對癌細胞的殺傷效果更好。ESMAEILI 等［17］的研究顯示，電流刺激會導致細胞膜電位發生改變，從而影響細胞膜穩定性，增加其通透性。故經電化學治療后，能促進局部細胞對于博來霉素的吸收情況，進一步提升腫瘤細胞內博來霉素的濃度，增強對癌細胞的殺傷效果，從而提高臨床療效。

3 組患者不良反應發生率均較低且相當，主要因為治療位于皮膚局部，藥物擴散相對較少，安全性也相對較好。隨訪中發現，聯合組復發率及再次治療率明顯低于其他兩組，根據KIS 等［18］的研究結果，在破壞局部血運的同時，由于癌細胞攜帶電荷在治療時被陽電極所吸附，電化學治療還能進一步避免癌細胞發生擴散。加之博來霉素可局部抑制癌細胞DNA 復制，從而進一步降低了轉移的可能性，可促使局部癌細胞被徹底殺滅，降低患者復發及再治療的風險。

綜上所述，電化學治療聯合博來霉素治療顏面部巨大皮膚癌的近遠期療效較好，且方法簡便易行。但本次研究為單中心、小樣本量研究，結果可能存在偏倚，加之經費及時間限制，隨訪時限較短，對于患者5 年及更長時間的病情發展情況并未全部掌握，對于聯合治療遠期療效的研究尚不足，有待后續研究進一步驗證。