生產工藝對小兒氨酚黃那敏顆粒質量的影響

王紅梅，靳 玲，趙婉婷，張軼華△

（1.四川省交通運輸廳公路局醫院，四川 成都 611731； 2.河北省藥品醫療器械檢驗研究院，河北 石家莊 050011）

小兒氨酚黃那敏顆粒為非處方藥，適用于緩解兒童普通感冒及流行性感冒引起的發熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等癥狀，為復方制劑，現行標準包括國家藥品標準［WS-10001-（HD-0214）-2002 和WS-10001-（HD-0214）-2002-2006］和注冊標準（YBH12082005 和YBH00342007）。制劑中馬來酸氯苯那敏含量雖極低，但其混合均勻程度直接影響制劑質量，而現行標準中均未對其含量均勻度進行控制。已有文獻報道了本品及類似制劑質量標準的研究［1-6］，亦有研究對藥品的處方工藝進行優化考察［7-10］，但同時進行2 項研究的報道較少。為此，本研究中建立了高效液相色譜（HPLC）法測定小兒氨酚黃那敏顆粒中馬來酸氯苯那敏的含量，計算含量均勻度，并比較干混工藝及噴霧工藝對藥品質量的影響，以為企業提高產品的內在質量提供依據。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Dionex Ultimate 3000 型高效液相色譜儀（美國Dionex 公司）；XS105 型電子天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

小兒氨酚黃那敏顆粒430批［規格均為每袋含對乙酰氨基酚125 mg、馬來酸氯苯那敏0.5 mg、人工牛黃（或體外培養牛黃）5 mg］，共涉及140家企業，涵蓋全國31 個省市自治區；馬來酸氯苯那敏對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100047-200606，按C16H19ClN2?C4H4O4計，含量為99.7%）；乙腈為色譜純，其余試劑為均分析純，水為超純水。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：Diamonsil C18柱（200 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫銨11.5 g，加水適量使溶解，加磷酸1 mL，用水稀釋至1 000 mL）- 乙腈（75∶25，V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：262 nm；柱溫：30 ℃；進樣量：10 μL。

2.2 溶液制備

取馬來酸氯苯那敏對照品10 mg，精密稱定，置100 mL容量瓶中，加流動相溶解并定容，搖勻，作為對照品貯備液；精密量取10 mL，置50 mL容量瓶中，加流動相定容，搖勻，作為對照品溶液。取樣品1 袋，內容物置乳缽中，加流動相適量，研磨，用流動相分次轉移至25 mL 容量瓶中，振搖，加馬來酸氯苯那敏溶解并用流動相定容，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液。按小兒氨酚黃那敏顆粒處方（以1袋計）和工藝制備缺馬來酸氯苯那敏的陰性樣品，并按供試品溶液制備方法制成陰性對照品溶液。

2.3 方法學考察

系統適用性試驗：精密吸取對照品溶液、供試品溶液各適量，按2.1項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖。供試品溶液色譜中，在與對照品溶液色譜相應位置有吸收峰。理論板數按馬來酸峰、氯苯那敏峰計均不低于3 000，分離度均大于1.5，基線分離良好。詳見圖1。

線性關系考察：取對照品貯備液，逐級稀釋成質量濃度分別為0.100，0.050，0.020，0.010，0.005 mg/mL的系列對照品溶液，分別精密吸取10 μL，按2.1項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以氯苯那敏質量濃度（X，μg/mL）為橫坐標，峰面積（Y）為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程Y=8 442.6X-9 999（r=0.999 7，n=5）。結果表明，氯苯那敏質量濃度在0.005～0.1 mg/mL 范圍內與峰面積線性關系良好。

1.氯苯那敏A.對照品溶液 B.供試品溶液 C.陰性對照品溶液圖1 高效液相色譜圖1.ChlorphenamineA.Reference solution B.Test solution C.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

檢測限和定量限確定：取2.2 項下對照品溶液適量，逐級稀釋，按2.1項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積。以信噪比（S/N）為3∶1和10∶1時分別計算檢測限及定量限。結果氯苯那敏檢測限為2.0 ng，定量限為6.2 ng。

精密度試驗：取2.2項下供試品溶液適量，按2.1項下色譜條件連續進樣6 次，記錄峰面積。結果氯苯那敏峰面積的RSD為0.58%（n=6），表明方法精密度良好。

穩定性試驗：取供試品溶液適量，分別于室溫下放置0，1，2，4，8，12，24 h 時進樣測定，記錄峰面積，計算含量。結果氯苯那敏峰面積的RSD為0.61%（n=7），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內基本穩定。

重復性試驗：取樣品內容物適量，共6 份，精密稱定，按2.2 項下方法制備供試品溶液，按2.1 項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，并計算含量。結果氯苯那敏含量的RSD為0.23%（n=6），表明方法重復性良好。

加樣回收試驗：取樣品（A 廠，批號為20101107）內容物適量，共9 份，分別精密加入對照品貯備液4，5，6 mL，各3 份。依法制備供試品溶液，再按2.1 項下色譜條件進樣測定，外標法計算回收率。結果見表1。

表1 加樣回收試驗結果（n=9）Tab.1 Results of the recovery test（n=9）

2.4 樣品含量均勻度測定

430 批樣品中，有370 批含量均勻度符合2020 年版《中國藥典（四部）》規定（A+ 2.2S< 15.0），合格率為86.05%；不合格樣品的A+ 2.2S集中在16.0～46.2。以本次抽驗抽到批次較多的2 家企業為例，共抽到B 企業樣品15 批，含量均低于90%；C 企業樣品26 批，其中5 批含量在88%左右，其余批次含量均大于90%。結果見圖2。

a.B企業 b.C企業圖2 馬來酸氯苯那敏含量測定結果直方圖a.Manufacturer B b.Manufacturer CFig.2 Histogram of content determination of chlorpheniramine maleate

2.5 工藝研究

選取采用2種生產工藝的企業各6家共90批次樣品（見表2），對其產品進行數據分析，見圖3。可見，噴霧工藝能很好地解決制劑中馬來酸氯苯那敏均勻度問題。

圖3 兩種不同工藝馬來酸氯苯那敏含量均勻度測定結果對比圖Fig.3 Comparison of content uniformity of chlorphenamine maleate prepared by two different technologies

表2 兩種不同工藝的樣品合格情況Tab.2 Qualification of samples prepared by two different technologies

3 討論

目前，部分企業在生產投料時隨意性較大，按本研究中建立的方法進行檢測，430 批樣品合格率僅為86.05%。故應在現行標準中增加馬來酸氯苯那敏的含量均勻度檢查項，以提高制劑質量。

前期實地調研結果表明，干混工藝很難將處方中含量較少的馬來酸氯苯那敏混合均勻，即部分生產工藝缺陷是造成該成分在制劑中均勻度差的主要原因。本研究中涉及企業的生產工藝主要分2種：一是干混工藝，即將馬來酸氯苯那敏和其他原輔料直接混合后制粒；二是噴霧工藝，即將馬來酸氯苯那敏先溶于10%糖漿，再霧噴至其他原輔料的干混粉末中制粒。本研究結果顯示，噴霧工藝制備的樣品中，馬來酸氯苯那敏的含量均勻度明顯優于干混工藝。因此，建議生產企業可考慮噴霧工藝以優化生產工藝，提升藥品的內在質量。