多黏菌素B多途徑給藥聯合替加環素治療1例泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的療效分析

張小飛，郭曉紅，張莉翎，朱永紅

作者單位：1六盤水市第三人民醫院，a藥劑科，b感染科，貴州 六盤水 553000；2南通大學附屬醫院藥學部，江蘇 南通226001

鮑曼不動桿菌（acinetobacter baumannii，AB）為不動桿菌屬專性需氧、不發酵糖革蘭陰性桿菌［1］。2017 年2 月27 日，世界衛生組織（WHO）首次發布12 種致命耐藥細菌清單，AB 被列入急需新型抗生素重點病原體之一。泛耐藥鮑曼不動桿菌（exten?sively drug resistantA. baumannii，XDR-AB）主要指僅對多黏菌素和（或）替加環素藥物敏感的菌株［1］。2013 年全國血液標本耐藥革蘭陰性菌中XDR-AB檢出率高達13.7%［2］；《2017 年CHINET 中國細菌耐藥性監測》數據顯示，AB 對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別達69.3%和66.7%［3］。隨著細菌耐藥率的不斷上升，XDR-AB 感染的可選治療方案越來越窄，給臨床治療和新藥研發帶來嚴峻挑戰。此外，XDR-AB 感染治療的安全性和有效性報道資料有限，本研究旨在對多黏菌素B（靜脈滴注+霧化吸入）聯合替加環素對1 例XDR-AB 肺部感染病人的臨床療效和安全性進行回顧性分析，為臨床相關治療提供參考，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1 病歷資料

女，71歲，因“發熱伴呼吸困難1月余，加重1 d”于2018 年2 月21 日入住南通大學附屬醫院ICU。病人1 月前無明顯誘因下出現發熱，最高體溫39.3 ℃，有畏寒寒戰，全身肌肉酸痛，感胸悶不適，伴頭痛，當地醫院治療未見好轉后至南通大學附屬醫院ICU，予氣管插管后呼吸機輔助呼吸，痰培養示XDR-AB，予以“替加環素+頭孢哌酮/舒巴坦”治療好轉后，轉至當地醫院治療。1 d 前，病人再次出現呼吸急促、窘迫，痰液增多，遂再次入住ICU 治療。既往有“高血壓病”十余年，自訴血壓控制可；有“膽囊炎、膽囊結石、脂肪肝”病史十余年；有乳腺癌行“左側乳腺切除+化療”3 年；1 月前發現“血糖增高”，予甘精胰島素+門冬胰島素降糖；有“免疫性血小板減少癥”，規律服用“艾曲波帕、雷帕霉素、甲強龍”。

查體：體溫（T）37.6 ℃，心率（P）104 次/分，脈搏（R）27次/分，血壓（BP）126/55 mmHg。神志清，精神萎，平車推入病房。氣管切開呼吸機輔助通氣中，呼吸急促，可見輕度吸氣三凹征。兩肺可聞及濕羅音。

輔查：血常規：白細胞計數（WBC）12.1×109/L，中性粒細胞分類（NE%）0.83。降鈣素原（PCT）0.16μg/L。血氣分析：酸堿度（pH）7.43，二氧化碳分壓（Pa?CO2）38.6 mmHg，氧分壓（PaO2）86.4 mmHg，氧合指數（PaO2/FiO2）262 mmHg。肝功能：門冬氨酸氨基轉移酶（AST）66 U/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）73 U/L。腎功能：尿素（BUN）6.2 mmol/L，肌酐（CR）23 μmol/L。X 線片顯示：兩肺滲出性病變較前有進展、主動脈硬化。

入院診斷：肺部感染；急性呼吸衰竭；肝功能不全；膽囊炎；膽囊結石；脂肪肝；乳腺癌術后；高血壓3級（很高危）；2型糖尿病；氣管切開術后。

2 治療方法及結果

2 月21 日（第1 天），結合病人既往史，經驗性治療覆蓋鮑曼不動桿菌，予頭孢哌酮/舒巴坦（2 g/8 h，靜脈滴注）抗感染治療，并及時送痰培養、血培養。第3 天，病人R 34 次/分，咳黃白色黏痰。T 37.7 ℃，兩肺可聞及濕啰音。WBC 13.5×109/L，NE% 0.78。pH 7.48，PaCO238.5 mmHg，PaO2100.1 mmHg。痰培養結果：XDR-AB（4+），停用頭孢哌酮舒巴坦，改用頭孢唑肟（2 g/8 h，靜脈滴注）治療，并予以接觸隔離。第6 天，R 22 次/分，氧飽和度（SpO2）99%。T 37.7 ℃，兩肺可聞及濕啰音。WBC 16.7×109/L，NE%0.76。pH 7.47，PaCO240.1 mmHg，PaO273.4 mmHg。痰培養結果：XDR-AB（4+），血培養陰性。停用頭孢唑肟，改用亞胺培南/西司他?。?.5 g/6 h ，靜脈滴注）治療。

第13 天，病 人R 25 次/分，SpO2100%。T 37.2 ℃，兩肺可聞及少許痰鳴音。WBC 16.7×109/L，NE% 0.72%。pH 7.42，PaCO250.7 mmHg，PaO284.1 mmHg。痰培養：XDR-AB（4+）。停用亞胺培南/西司他丁，改用多黏菌素B（50 mg/12 h，靜脈滴注）聯合替加環素（100 mg/12 h，靜脈滴注）治療。第16天，病人R 25 次/分，SpO296%。T 37.3 ℃，兩肺可聞及少許痰鳴音。WBC 18.4×109/L，NE%0.79。pH 7.40，PaCO248.7 mmHg，PaO290.50 mmHg。AST 42 U/L，ALT 69 U/L。BUN 9.7 mmol/L，CR 24 μmol/L。床邊胸片：較2018 年2 月26 日片相比：兩肺滲出性病變大致相仿，主動脈硬化。多黏菌素B 加量至100 mg/12 h 靜脈滴注，同時予以25 mg/12 h 霧化吸入。

第19 天，病人呼吸稍促，兩肺可聞及少許痰鳴音。WBC 29.0×109/L，NE% 0.87。AST 72 U/L，ALT 63 U/L?？紤]有導管相關性感染可能，拔除PICC管，留取相關標本培養。第22 天，痰培養+藥敏：銅綠假單胞菌（2+），哌拉西林/他唑巴坦敏感（MIC≤4）。PICC 導管頭及導管血培養：頭部葡萄球菌。導管已拔除，血培養陰性。改哌拉西林/他唑巴坦（2.5 g/8 h，靜脈滴注）抗感染，同時給予間斷脫機。

第28 天，神志清，精神萎，兩肺呼吸音稍粗，可聞 及 少 許 痰 鳴 音。WBC 16.6×109/L，NE% 0.74。AST 104 U/L，ALT 104 U/L。BUN 9.5 mmol/L，CR 47μmol/L。 pH 7.47，PaCO234.2 mmHg，PaO282.3 mmHg，PaO2/FiO2250 mmHg。痰培養：銅綠假單胞菌（3+）。床邊胸片：與2018年3月7日片對比：左肺滲出性病變稍有吸收，主動脈粥樣硬化。病人一般情況可，結合病人家屬意見，予轉至當地醫院康復治療。

3 抗感染治療分析

AB 常定植在健康人的皮膚、咽、結膜、唾液、胃腸道和陰道分泌物中，為條件致病菌，區分定植菌還是致病菌是有針對性選用抗菌藥物的前提。本病例為老年病人，基礎疾病較多，3 次痰培養+藥敏結果均為XDR-AB（4+），結合其臨床表現和既往史，參考《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》［1］，該病人痰培養出的XDR-AB（4+）為致病菌的可能性大，需要針對性治療。

3.1 臨床療效分析目前，XDR-AB 感染常采用兩藥或三藥聯合的治療方案［1］。多黏菌素B（polymyx?in B，PMB）常被臨床作為泛耐藥革蘭陰性桿菌感染治療的最后一道防線［4］。研究表明，PMB 對XDRAB 抗菌活性達91.7%［5］。PMB 聯合碳青霉烯類、利福平或替加環素等藥物治療XDR-AB療效優于單藥治療，可提高病人生存率，降低不良反應，延緩細菌耐藥的產生［6-8］。

回顧病人入院13 d 內，3 次痰培養結果均示：XDR-AB（4+），經積極抗感染后癥狀改善不明顯。第13 天改用PMB（50 mg/12 h，靜脈滴注）聯合替加環素（100 mg/12 h，靜脈滴注）抗感染。上述方案治療第3 天，病人癥狀改善不明顯，PMB 加量至100 mg，靜脈滴注，1 次/12 小時，同時加用25 mg 的PMB 霧化吸入。經上述方案治療10 d 后，病人兩肺聞及少許痰鳴音，2 次痰培養結果：銅綠假單胞菌（2+），停用PMB 及替加環素，改哌拉西林他唑巴坦（2.5/8 h，靜脈滴注）治療6 d后，病人癥狀明顯好轉。由此可見，PMB（靜脈滴注+霧化吸入）聯合替加環素對XDR-AB 肺部感染具有良好的療效，但靜脈制劑PMB 用于霧化吸入在本病人XDR-AB 肺部感染治療中發揮怎樣的作用，尚不能確定，有待進一步研究闡明。

3.2 安全性分析PMB具有腎毒性、神經毒性等不良反應［6，9］，替加環素不良反應主要表現胃腸道反應、肝功能異常等［10］。治療期間，藥師對病人肝、腎功能和神經毒性等不良反應進行藥學監護，PMB 聯合替加環素療程為3 月5 日至3 月14 日。期間，未發現病人出現惡心、嘔吐、感覺異常、共濟失調、神經肌肉無力等不良反應，腎、肝功能監測結果見表1。從表1 看出：（1）PMB 給藥3 d 后，病人CR 呈小幅度上升趨勢，用藥10 d 后CR 值尚未高出正常范圍值；（2）替加環素給藥7 d內，AST和ALT未見明顯變化，但8 d 后呈大幅度上升，分別高于正常值5.73倍和3.85倍，停藥1 d后均呈下降趨勢，停藥6 d后，基本恢復至給藥前的數值。綜上，PMB（靜脈滴注+霧化吸入）給藥10 d 內，病人未出現明顯的腎功能損傷；替加環素給藥8 d 后，病人AST 和ALT 呈上升趨勢，停藥后，肝功能可逐步恢復至給藥前的水平；期間引起病人一過性肝損傷原因為替加環素藥物不良反應可能性大。

表1 病人住院期間CR、AST及ALT變化

3.3 超說明書用藥分析注射用硫酸多黏菌素B（雅樂，上海上藥第一生化藥業有限公司）說明書示供靜脈滴注、肌內注射和鞘內注射。本例病人PMB給藥途徑除靜脈滴注外，還有霧化吸入，后者屬“超說明書”給藥。Falagas 等［11］研究治療耐藥革蘭陰性菌感染的重癥病人，可考慮多黏菌素靜脈聯合霧化吸入治療。研究表明，PMB 霧化給藥對其靜脈給藥治療效果不明顯的耐藥革蘭陰性桿菌感染引起的肺炎具有一定的療效；單獨使用PMB 霧化對銅綠假單胞菌感染引起的支氣管炎具有一定的療效［12］。PMB 霧化對多重耐藥革蘭陰性桿菌感染引起的呼吸機相關的肺炎能降低療程，且腎毒性低［13］。PMB霧化給藥的有效性和安全性也有負面報道，Demirdal 等［14］研究表明，PMB 霧化聯合靜脈給藥治療革蘭陰性桿菌感染引起的醫院獲得性肺炎或呼吸機相關肺炎的療效同比單用靜脈給藥療效差異無統計學意義。有文獻報道稱，一例哮喘病人因霧化吸入PMB 而繼發急性呼吸衰竭［15］。此外，《霧化吸入療法合理用藥專家共識（2019 年版）》［16］不推薦靜脈制劑用于霧化吸入，因其可能會誘發哮喘或增加肺部感染的風險。目前，國內尚未有PMB 霧化吸入制劑劑型，在本例病人治療中，雖PMB（靜脈滴注+霧化吸入）聯合替加環素治療取得滿意的結果，且未發現嚴重的不良反應，但目前針對注射用硫酸多黏菌素B霧化給藥的安全性和有效性報道缺乏大樣本循證醫學數據，其安全性有待進一步評價。

替加環素（泰閣，Wyeth Lederle S.r.l）說明書示成人靜滴用量推薦首劑100 mg，然后50 mg/12 h。在本病例中，替加環素給藥劑量為首劑100 mg，后維持100 mg/12 h，屬“超說明書用藥”。根據《抗菌藥物超說明書用法專家共識》［17］，醫院獲得肺炎或呼吸機相關肺炎的抗感染治療，高劑量替加環素（100 mg）療效明顯高于中劑量替加環素（75 mg），且不良反應未隨劑量上升而增加。吳燕華等［18］研究表明，高劑量替加環素（100 mg）治療XDR-AB 感染重癥肺炎病人，療效高于常規劑量，且兩組不良反應未見明顯差異。在本例病人治療中，高劑量替加環素（100 mg）聯合多黏菌素B 治療XDR-AB 肺部感染雖取得滿意的結果，但在用藥后的第8天，病人肝功能AST 和ALT 明顯升高，病人開始出現一定的肝損傷，停藥6 d 后，AST 和ALT 基本下降至用藥前的數值。因此，高劑量替加環素（100 mg/12 h）XDRAB肺部感染病人安全性有待評價。

4 總結與展望

PMB多途徑給藥聯合替加環素對XDR-AB肺部感染具有良好的治療效果，治療期間病人未出現明顯的腎功能損傷；可采用高劑量替加環素（100 mg）治療XDR-AB 肺部感染，但需要定期監測病人肝功能（尤其肝功能不全和療程大于7 d 的病人）；PMB靜脈制劑用于霧化給藥的安全性和有效性有待進一步評價，臨床應慎用PMB 靜脈制劑進行霧化給藥（尤其有哮喘病史病人），特殊情況下需要超用藥途徑給藥時，藥師應協助醫師做好相應的藥學監護，并提醒臨床做好搶救準備措施。

XDR-AB 感染病死率高，顯著增加病人平均住院日和醫療費用，如何有效、安全防治并控制耐藥菌的蔓延，延緩細菌耐藥產生已成當今醫學界熱點話題之一［19］。XDR-AB 是我國院內感染常見病原菌之一，安全、有效選用針對性抗菌藥物對治療XDRAB感染至關重要。加強抗菌藥物合理使用管控，做好院內感染防控措施和相關知識的宣教有助于延緩細菌耐藥的產生。