大腦的“管道”是阿爾茨海默病研究的新方向

編譯 米斛

大多數軀體器官依靠淋巴系統清除新陳代謝過程中產生的廢料，不需要的蛋白、多余的液體等廢料通過淋巴管進入淋巴結，并在淋巴結中被過濾清除。通常來說，一個器官越是活躍，其內部的淋巴管就越豐富，但大腦是一個例外：大腦中沒有淋巴管。直到不久前，人們還認為大腦細胞就地降解其產生的廢料。

但一篇發表于2012年的文獻報道稱大腦使用一套獨特的管道系統來清除垃圾。紐約羅切斯特大學梅肯·內德加德實驗室的研究者發現腦脊液能夠利用動靜脈搏動，通過“搭便車”的方式主動清洗大腦。在這一過程中，腦脊液收集大腦產生的垃圾并將其帶出大腦，隨后這些垃圾被送入淋巴結中處理。因為大腦膠質細胞參與這一過程中，因此其被命名為“膠質淋巴系統”。十年后的今天，這一發現為治療大腦疾病創造了新的契機。

“洗腦”

從第一項關于膠質淋巴系統的研究開始，研究人員就已經意識到其可能能夠參與預防阿爾茨海默病。阿爾茨海默病的發病機制是β-淀粉樣蛋白和τ-淀粉樣蛋白在大腦中累積形成的斑塊和結節阻礙了神經元的正常工作，并最終導致神經元死亡。正常的膠質淋巴系統能夠清除β-淀粉樣蛋白和τ-淀粉樣蛋白，但在老年人和阿爾茨海默病患者中清除的速率下降，導致更多存在潛在危害的蛋白被遺留在了大腦中。

一個潛在的治療思路是通過改善膠質淋巴系統的流動來給大腦進行一次深度清潔。這一設想剛剛開始發展，相關研究大多聚焦于膠質淋巴系統的一個有趣的特點：這一系統只在睡眠期間活動，而在清醒時停止。膠質淋巴系統由慢波腦活動啟動，并在深睡眠期最為活躍。

這一發現改變了研究者對于睡眠的觀點，也改變了他們對于睡眠和神經系統功能障礙之間的關系的看法。一般認為，年輕時缺乏睡眠會提高罹患包括阿爾茨海默病在內的許多疾病的風險。內德加德博士認為膠質淋巴系統清除功能降低是其原因，因為即使只是熬夜一個晚上也會增加大腦中β-淀粉樣蛋白的含量。

許多藥物會影響睡眠。血管周圍存在著由細胞間緊密連接構成的血腦屏障。血腦屏障十分緊密，能夠阻止血液中的分子進入大腦，防止一些分子對大腦功能產生負面影響。但部分β受體阻滯劑能夠穿過血腦屏障進入大腦，影響睡眠和覺醒，進而促進膠質淋巴系統循環。一項2022年發表于《大腦》雜志的研究隨訪了約70 000名接受過β受體阻滯劑治療高血壓的丹麥人。相比服用無法透過血腦屏障的β受體阻滯劑的患者，每日服用能夠透過血腦屏障的β受體阻滯劑的患者罹患阿爾茨海默病的可能性更低。

另一種藥物蘇沃雷生也展現出了預防阿爾茨海默病的前景。蘇沃雷生原本是一種用于治療失眠的藥物。一項近期針對該藥的研究表明，攜帶有導致人類和嚙齒類動物阿爾茨海默病早期發作突變基因的小鼠在使用蘇沃雷生后，其腦部積累的β-淀粉樣蛋白減少了。更值得注意的是，該藥還能逆轉突變小鼠認知水平的下降。在迷宮實驗中，服用蘇沃雷生的突變小鼠的表現與健康無突變小鼠相比不相上下。該藥初步的人體藥物實驗正在籌備中。

但是促眠藥物可能會有不良的副作用。在包括丹麥研究在內的很多案例中，促眠藥物都會提高其他死因的風險。因此有些人嘗試通過其他方法提高膠質淋巴系統的清除功能。

一項研究使用攜帶阿爾茨海默病易感基因的轉基因小鼠發現增強睡眠的慢波能夠增加流過大腦的腦脊液，從而減少淀粉樣蛋白的積累。因為這項研究涉及光遺傳學，需要對細胞基因進行改造來使其對光產生反應，所以這一方法不能為臨床治療提供直接幫助。但是在人體中，通過無創電刺激也能產生類似的效果。

“聯系一個水管工”

一些研究報道稱促進膠質淋巴系統的流動能夠改善老年人的記憶，同樣這也可能對年輕人和健康人產生效果。美國國防部至少投資了兩個項目來開發用于改善睡眠期間腦部膠質淋巴系統流動便攜頭戴式設備。缺乏睡眠是士兵需要面對的一個難題。在戰斗中，士兵很難獲得平靜的8小時，因此缺乏睡眠不可避免地影響士兵的表現。

在注重良好夜間睡眠的同時，膠質淋巴系統也從另一個方面告訴了我們，健康的生活方式能夠為我們帶來干凈整潔的大腦。小鼠能夠通過運動促進膠質淋巴系統的流動，從而“沖刷”出β-淀粉樣蛋白。相比之下，高血壓會阻止動靜脈的正常搏動，進而降低膠質淋巴系統的流動。因此中年高血壓患者在年齡增長后罹患阿爾茨海默病的風險更高也就不足為奇了。

膠質淋巴系統的發現除了對阿爾茨海默病的研究有所幫助，對其他領域的研究也有啟發。腦外傷、帕金森綜合征以及心境障礙都與膠質淋巴系統的清除功能相關。這一系統也有望為腦部藥物的輸送提供幫助。

當前將藥物跨越血腦屏障送入腦中是極其困難的。如果能夠利用鞘內注射將藥物直接送入腦脊液中，然后再利用膠質淋巴系統在睡眠期間將這些藥物從中樞神經系統中清除，那么事情或許變得簡單一點。

數十年來阿爾茨海默病的研究留下了無數失敗藥物實驗的墓碑。膠質淋巴系統作為大腦新發現的管道網絡，其發現為理解和治療腦疾病提供了新的目標和途徑，研究人員也開始推進針對這一系統的研究。

資料來源The Economist