新通藥物自主研發(fā)能力薄弱核心在研產(chǎn)品全部依賴授權(quán)引進(jìn)

邊疆

科創(chuàng)板開板三周年之際，科創(chuàng)板上市標(biāo)準(zhǔn)再次細(xì)化，第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍向醫(yī)療器械企業(yè)開放。自科創(chuàng)板開市以來，已有80多家隸屬醫(yī)藥生物行業(yè)的企業(yè)成功上市，其中采用“標(biāo)準(zhǔn)五”上市的企業(yè)有16家。日前，采用第五套標(biāo)準(zhǔn)申請IPO的醫(yī)藥制造企業(yè)再添一家，研究范圍聚焦于慢性乙肝、肝癌、癲癇等重大疾病領(lǐng)域的西安新通藥物研究股份有限公司（下稱“新通藥物”）重新恢復(fù)科創(chuàng)板IPO審核。

科創(chuàng)板IPO上市的第五套標(biāo)準(zhǔn)要求，“預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件。”對照標(biāo)準(zhǔn)要求，分析新通藥物招股書披露的相關(guān)信息，《紅周刊》發(fā)現(xiàn)，其估值水平很可能無法達(dá)到40億估值的要求。此外，科創(chuàng)板在IPO審核中一直重視標(biāo)的公司的科創(chuàng)屬性，而新通藥物的核心在研產(chǎn)品基本是來自授權(quán)引進(jìn)，考慮到公司將大量研發(fā)工作交給外部研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的事實(shí)，其能否符合科創(chuàng)板上市企業(yè)的定位是存在商榷余地的。

新通藥物成立于2000年，在成立的早期，公司主要從事化學(xué)仿制藥和中藥研發(fā)，自2011年開始引進(jìn)多款國外創(chuàng)新藥研究成果后，公司開始轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥研究。

截至招股書簽署日，新通藥物共有四個核心在研產(chǎn)品，分別是甲磺酸帕拉德福韋片、注射用MB07133、富馬酸海普諾福韋片和CE-磷苯妥英鈉注射液，上述在研產(chǎn)品及其知識產(chǎn)權(quán)全部是從國外引進(jìn)授權(quán)取得的，其中HepDirect技術(shù)及肝病相關(guān)產(chǎn)品專利最初由Metabasis公司開發(fā)并持有，該公司在2009年因全球金融危機(jī)而陷入財(cái)務(wù)危機(jī)，2010年被LGND收購。2011年，新通藥物通過凱華公司從LGND公司授權(quán)引進(jìn)前三種產(chǎn)品的管線以及相應(yīng)專利及技術(shù)的許可使用權(quán)。2017年，新通藥物又從Sedor公司授權(quán)引進(jìn)1條癲癇治療產(chǎn)品管線，并間接獲得LGND公司相關(guān)技術(shù)許可。

在新通藥物引進(jìn)前，甲磺酸帕拉德福韋片和注射用MB07133項(xiàng)目已由Metabasis公司在美國完成全部臨床前研究，其中，甲磺酸帕拉德福韋片完成了II期臨床試驗(yàn)，而注射用MB07133完成了I期臨床試驗(yàn)。富馬酸海普諾福韋片已由Metabasis公司在美國申請化合物專利等知識產(chǎn)權(quán)，新通藥物利用該授權(quán)專利，開發(fā)了富馬酸海普諾福韋片。據(jù)問詢函回復(fù)，CE-磷苯妥英鈉注射液在引進(jìn)后，新通藥物甚至未曾獨(dú)立自主對CE-磷苯妥英鈉注射液進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)并做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)，只進(jìn)行了臨床前藥學(xué)研究，更多工作在于推動產(chǎn)品的順利獲批上市。

可見，新通藥物是一家“l(fā)icencein”公司，即支付費(fèi)用引進(jìn)授權(quán)產(chǎn)品，從而獲得產(chǎn)品在某些國家（地區(qū)）的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的商業(yè)化權(quán)利。近年來，科創(chuàng)板上市審核更加注重科創(chuàng)屬性，對“Licensein”模式的生物醫(yī)藥企業(yè)從嚴(yán)審查，科創(chuàng)板上市委曾一天之內(nèi)否決了兩家生物醫(yī)藥企業(yè)，其中一家被重點(diǎn)質(zhì)問：“結(jié)合發(fā)行人已開展二期以上臨床試驗(yàn)的核心產(chǎn)品均源自授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)的情況，說明發(fā)行人是否獨(dú)立自主進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)、對合作方是否構(gòu)成技術(shù)依賴。”

那么，新通藥物的藥物研發(fā)能力是否強(qiáng)大，是否不需要對合作方技術(shù)依賴呢？

據(jù)招股書，新通藥物自稱公司具有新藥研發(fā)全流程的研發(fā)能力，創(chuàng)新藥物研發(fā)體系中核心研發(fā)環(huán)節(jié)均由公司自主完成，然而《紅周刊》在資料梳理過程中發(fā)現(xiàn)，新通藥物的自主研發(fā)能力水分很大，其核心在研產(chǎn)品的研發(fā)工作難以脫離外部研發(fā)機(jī)構(gòu)的助力。招股書披露，新通藥物自主研發(fā)費(fèi)用主要為材料費(fèi)、人工費(fèi)等，占研發(fā)費(fèi)用比例只有10%～20%左右，遠(yuǎn)低于委外研發(fā)相關(guān)費(fèi)用占比。

一般來說，創(chuàng)新藥物的研發(fā)通常包括疾病機(jī)理分析、化合物設(shè)計(jì)、先導(dǎo)化合物篩選以及候選化合物的確定、臨床前研究、臨床研究、新藥上市申請至藥品獲批上市等基本流程。而在首輪問詢回復(fù)文件中，新通藥物也披露了自己在不同的研發(fā)階段研發(fā)人員主要職責(zé)和具體工作內(nèi)容，披露內(nèi)容顯示，公司自主負(fù)責(zé)的研發(fā)內(nèi)容主要集中于臨床前研究工作，有意思的是，招股書披露，部分核心在研產(chǎn)品在引進(jìn)前就已經(jīng)完成全部臨床前研究。

對于藥品來說，臨床試驗(yàn)的重要性要遠(yuǎn)大于臨床前的實(shí)驗(yàn)研究，因?yàn)樗幬锘A(chǔ)與根本療效要通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。在臨床研究中，新通藥物僅完成部分臨床試驗(yàn)執(zhí)行，大量臨床試驗(yàn)工作仍需要委托外部機(jī)構(gòu)執(zhí)行。

除了臨床試驗(yàn)部分，新通藥物完成的其他臨床研究工作則主要就是制定臨床研究工作計(jì)劃，以及臨床研究方案、藥物警戒、臨床稽查、試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)結(jié)果監(jiān)測分析及疑難問題解決等。

作為一家醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，研發(fā)投入金額及占比是衡量公司研發(fā)實(shí)力的重要表現(xiàn)數(shù)據(jù)之一。2019年至2021年，在新通藥物的研發(fā)費(fèi)用中，委外研發(fā)相關(guān)的費(fèi)用分別為2229.66萬元、6829.44萬元和3778.33萬元，占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為57.57%、76.96%和59.10%;與授權(quán)引進(jìn)方相關(guān)的費(fèi)用分別為798.93萬元、788.22萬元和861.61萬元，占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為20.63%、8.88%和13.48%。兩者合計(jì)占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為78.2%、85.84%、72.58%。對比其他制藥企業(yè)，新通藥物研發(fā)外包占研發(fā)費(fèi)用的比例顯然是異常高企的，對比同行上市公司澤璟制藥和諾誠健華，兩者最新一期年報(bào)中披露的研發(fā)外包服務(wù)費(fèi)僅占當(dāng)期研發(fā)投入的比例的35.19%和24.57%。

據(jù)招股書，新通藥物的委托研發(fā)費(fèi)用主要用于向CRO/CDMO公司購買專業(yè)技術(shù)服務(wù)，包括臨床前試驗(yàn)、藥學(xué)研究、臨床試驗(yàn)運(yùn)行、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)、影像學(xué)評價(jià)、原料藥委托生產(chǎn)等服務(wù)。在首輪問詢回復(fù)中，新通藥物披露了在研核心產(chǎn)品在不同研發(fā)階段和第三方研發(fā)機(jī)構(gòu)簽訂的協(xié)議及主要內(nèi)容，從藥物早期研究到藥物臨床研究過程中，均有第三方研發(fā)機(jī)構(gòu)的身影，其中主要委托研發(fā)工作包括：（1）委托第三方GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床前藥理、藥效、毒理、藥代試驗(yàn)（;2）委托第三方GMP生產(chǎn)車間生產(chǎn)臨床樣品（原料藥、部分制劑）（;3）委托CRO進(jìn)行部分臨床試驗(yàn)。

據(jù)招股書臨床服務(wù)及臨床試驗(yàn)采購合同，MB07133Ⅱ期臨床研究委托艾昆緯完成，CE-磷苯妥英鈉注射液的臨床試驗(yàn)服務(wù)由國信醫(yī)藥承擔(dān)，富馬酸海普諾福韋片臨床服務(wù)委托方達(dá)醫(yī)藥完成，2019年新通藥物還與博濟(jì)醫(yī)藥簽訂了《“甲磺酸帕拉德福韋片”III期臨床研究技術(shù)開發(fā)（委托）合同》，僅III期臨床研究合同金額就高達(dá)9564萬元，甚至高于各期研發(fā)投入金額。CRO服務(wù)作為專業(yè)性極強(qiáng)的外包服務(wù)，很可能成為企業(yè)隱瞞實(shí)際研發(fā)能力的幌子，歷來屬于科創(chuàng)板上市審核的重點(diǎn)問題，而新通藥物的CRO服務(wù)金額如此巨大，不由讓人對其自身藥物研發(fā)能力很是懷疑。

另外值得一提的是，2019年新通藥物與博濟(jì)醫(yī)藥簽訂了臨床研究委托合同后，2020年新通藥物向博濟(jì)醫(yī)藥采購研發(fā)服務(wù)確認(rèn)采購金額4504.36萬元，可有意思的是，據(jù)博濟(jì)醫(yī)藥2020年年報(bào)，博濟(jì)醫(yī)藥確認(rèn)相關(guān)收入僅有1325.82萬元，兩方金額相差了3178.54萬元。

綜上，新通藥物招股書中“創(chuàng)新藥物研發(fā)體系中核心研發(fā)環(huán)節(jié)均由發(fā)行人自主完成，在產(chǎn)品研發(fā)過程中發(fā)揮主要作用”的說法或被明顯夸大，公司對委外研發(fā)的較為依賴，凸顯自主研發(fā)能力或仍有一定欠缺。

此次科創(chuàng)板IPO，新通藥物將采用科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)，即“預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件”。

但《紅周刊》發(fā)現(xiàn)，新通藥物或不滿足此套上市標(biāo)準(zhǔn)。新通藥物最后一次融資（2020年10月）時的增資價(jià)格為64.76元/注冊資本，據(jù)此測算，新通藥物當(dāng)時的投后估值約為30億元，存在不足40億元標(biāo)準(zhǔn)的可能。此外，2020年12月，新通藥物兩位股東之間進(jìn)行了股權(quán)轉(zhuǎn)讓，當(dāng)時的估值不到25億元，也明顯低于40億元。

此外，因?yàn)镃E-磷苯妥英鈉注射液實(shí)際為磷苯妥英鈉注射液的改良型藥物，屬于三類化學(xué)藥，無需進(jìn)行II期和III期臨床試驗(yàn)，上交所還對新通藥物將CE-磷苯妥英鈉注射液作為第五套上市標(biāo)準(zhǔn)核心產(chǎn)品的合理性提出了質(zhì)疑。

作為選用第五套標(biāo)準(zhǔn)的科創(chuàng)板企業(yè)，投資者會更關(guān)心企業(yè)產(chǎn)品未來的市場空間，能否相較于其他公司更早地推出產(chǎn)品，能不能更好更快地占領(lǐng)市場，但以目前市場狀況看，新通藥物的各核心在研產(chǎn)品均不占先發(fā)優(yōu)勢，競爭力偏弱。

新通藥物的核心在于研產(chǎn)品甲磺酸帕拉德福韋片、富馬酸海普諾福韋片屬于治療慢性乙肝的1類創(chuàng)新藥。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（簡稱“CDE”）和弗若斯特沙利文的分析數(shù)據(jù)，截至2021年11月18日，國內(nèi)已有ETV、TDF、TAF、TMF四款同類藥物獲批上市銷售，并有多個同類藥物處于不同的臨床試驗(yàn)階段。截至目前，ETV、TDF已被納入4+7城市藥品集中采購目錄及聯(lián)盟地區(qū)藥品集中采購目錄，前述藥物銷售價(jià)格已經(jīng)大幅下降。

另一核心在研產(chǎn)品注射用MB07133屬于二線治療晚期肝細(xì)胞癌的1類創(chuàng)新藥。據(jù)CDE和弗若斯特沙利文分析數(shù)據(jù)，國內(nèi)已有瑞戈非尼片、阿帕替尼等多款同類藥物獲批上市，并有多個同類藥物處于不同的臨床試驗(yàn)階段。CE-磷苯妥英鈉注射液在申報(bào)許可上市時按化學(xué)藥三類申報(bào)，不適用于“新藥監(jiān)測期”制度，國內(nèi)多家本土企業(yè)已上市多款仿制藥，這將進(jìn)一步加劇市場競爭。

如此情況意味著，公司的各個核心在研產(chǎn)品獲批上市銷售后，將面臨與上述品種的直接競爭，未來還將與上述原研品種各自化合物專利到期后的仿制藥展開競爭，或?qū)е鹿菊{(diào)低現(xiàn)有產(chǎn)品價(jià)格。

此外，若公司藥物治療領(lǐng)域內(nèi)誕生具競爭優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物，公司在研產(chǎn)品還可能被市場淘汰、失去商業(yè)價(jià)值。以百奧泰為例，該公司也以科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)上市，上市一年后先后終止三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，百奧泰給出的理由是“市場格局改變、研發(fā)競爭趨于激烈、產(chǎn)品沒有明顯競爭優(yōu)勢”，終止上述三大研發(fā)項(xiàng)目，百奧泰損失的研發(fā)費(fèi)用累計(jì)將超3億元。