新工藝制備止血環酸

吳衛忠 蔣燕華

(1.常州大學 石油化工學院，江蘇 常州 213164；2.常州寅盛藥業有限公司，江蘇 常州 213000)

止血環酸是效果良好的止血藥，它通過對結合于纖維蛋白溶酶原分子上賴氨酸的可逆性阻斷，從而產生抗溶解纖維蛋白原。它的止血機理與止血藥氨基己酸相同，止血效果較氨基己酸強5～10倍，主要用于上消化道出血、滲血、外科手術出血及婦產科病出血等。此外，止血環酸對治療扁桃體發炎、肺結核咳血、痤瘡、黃褐斑等有一定療效。

止血環酸的合成方法主要有兩種，一種是丙烯酸甲酯法，由丙烯酸甲酯和氯代丁二烯經過一系列反應生成止血環酸；另一種是止血芳酸法，由止血芳酸經過催化氫化、轉位生成止血環酸。由于丙烯酸甲酯法中要使用劇毒的氰化物，因此工業上主要使用對氨甲基苯甲酸法即止血芳酸法生產止血環酸。

目前工業化生產多采用止血芳酸為原料，在硫酸水溶液中，鉑黑催化下低壓加氫，得到順式止血環酸，加入氫氧化鋇，和硫酸反應生成硫酸鋇沉淀。濾液在氫氧化鋇存在下，180～220 ℃、1～2.5 MPa進行轉位反應20 h，經冷卻后，滴加硫酸，和氫氧化鋇反應生成硫酸鋇沉淀，過濾，濃縮得到止血環酸，收率80%左右。該工藝使用昂貴的鉑作為催化劑，使生產成本大大增加；使用氫氧化鋇作為中和劑和轉位催化劑，氫氧化鋇具有很強的毒性，給環境帶來很嚴重的危害。

本文采用一鍋法，將加氫和轉位同時進行，提高了反應收率、縮短了反應時間、革除了氫氧化鋇的使用，減少了對環境的影響。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

止血芳酸由常州寅盛藥業有限公司提供，實驗其他試劑均為市購AR試劑。

1.2 合成路線

1.3 反應方法

在250 mL高壓釜中，加入15.1 g(0.1 mol)止血芳酸，0.15 g 5%釕碳，一定量的不同濃度的氫氧化鈉水溶液，用氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，在一定溫度下反應，氫氣壓力不下降時開始計算反應時間。反應結束后，冷卻到室溫。過濾，濾液以100 mL/h的流速均勻地流入100 g強堿性苯乙烯系陰離子交換柱(高徑比5∶1)，進行吸附。用蒸餾水洗滌離子交換柱，洗去氫氧化鈉。然后，以50 mL/h流速均勻流入200 mL 3.5%氫氧化銨,收集洗脫液，得到止血環酸的氨水溶液。洗脫液于47～70 ℃減壓濃縮近干。趁熱加入100 mL無水乙醇，攪拌析出結晶。冷卻后甩濾、真空干燥得止血環酸(經HPLC分析，含量大于99%，反式體含量99.5%)。

2 結果與討論

2.1 氫氧化鈉的濃度對反應收率及質量的影響

固定氫氧化鈉的用量為0.12 mol，不同的氫氧化鈉濃度對產品收率及質量的影響見表1。

表1 氫氧化鈉的濃度對反應收率及質量的影響

由表1可以看出，氫氧化鈉的濃度控制在0.5～1.0%之間較好。較低的濃度有利于離子交換的吸附和脫附，使反應收率得到提高。

2.2 氫氧化鈉的用量對反應收率及質量的影響

固定氫氧化鈉的濃度為1.0%，氫氧化鈉的用量對反應收率及質量的影響見表2。

表2 氫氧化鈉的用量對反應收率及質量的影響

由表2可以看出，氫氧化鈉的用量為0.12 mol時較好。堿量不夠，降低了止血芳酸的溶解度，對反應收率有較大的影響；堿過量太多，會導致副反應增加，同樣會降低反應收率。

2.3 反應溫度對反應收率及質量的影響

固定氫氧化鈉用量0.12 mol，濃度1%不變，改變反應溫度，結果見表3。

表3 反應溫度對反應收率及質量的影響

由表3可以看出，隨著反應溫度的增加，反應收率也隨著增加，當反應溫度超過170 ℃以后，反應收率趨于穩定。

2.4 反應時間對反應收率及質量的影響

固定其他條件不變，改變反應時間，結果見表4。

表4 反應時間對反應收率及質量的影響

由表4可以看出，隨著反應時間的增加，反應收率也隨著增加，當反應時間超過14 h時，反應收率趨于穩定。

3 結論

本文采用一鍋法制備止血環酸，將加氫和轉位同時進行，提高了反應收率、縮短了反應時間、革除了氫氧化鋇的使用，減少了對環境的影響。較好的反應條件是：氫氧化鈉的濃度為0.5～1.0%，氫氧化鈉的用量為0.12 mol，反應溫度為170 ℃，反應時間14 h。此時反應收率達到95.7%，反式體含量達99.7%。