自擬正肝方治療中晚期原發性肝癌患者的臨床效果

孔令玉，周亞絲，孫江勇，劉靖，于海鵬

1 天津大學化工學院 (天津 300192)；2 天津市濱海新區中醫醫院腫瘤科 (天津 300450)；3 天津醫科大學腫瘤醫院介入科 (天津 300060)

原發性肝癌(primary hepatic cancer，PHC)起病隱匿且預后極差，5年平均生存率不足10%[1]。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療中晚期PHC患者的一線方案，但部分患者的應用效果欠佳[2]。近年來，氬氦刀技術日益成熟，為外科治療PHC患者帶來新的希望。此外，中醫藥干預PHC亦具有獨特的臨床優勢。基于此，本研究旨在探討自擬正肝方配合TACE和氬氦刀冷凍術治療中晚期PHC患者的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2020年1月至2021年1月天津醫科大學腫瘤醫院和天津市濱海新區中醫醫院收治的80例中晚期PHC患者為研究對象，采用隨機數表法分為手術組(26例)、聯合組(27例)及中西醫組(27例)。手術組男17例，女9例；年齡47～79歲，平均(64.21±8.89)歲；病灶1～3個，平均(1.77±0.76)個。聯合組男16例，女11例；年齡49～79歲，平均(65.35±8.54)歲；病灶1～3個，平均(1.79±0.76)個。中西醫組男19例，女8例；年齡49～78歲，平均(63.97±7.64)歲；病灶1～3個，平均(1.70±0.67)個。3組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：符合《CSCO原發性肝癌診療指南(2018)》[3]中PHC的相關診斷標準及TACE、氬氦刀冷凍術適應證；簽署研究知情同意書。排除標準：預計術后自然生存時間在2個月以下；嚴重肺、腎功能障礙；因各因素導致治療中斷。

1.2 方法

手術組采用TACE治療：患者取平臥位，常規消毒后在局麻下經Seldinger法穿刺股動脈，將導管送至腫瘤病灶處，造影明確腫瘤位置、大小、血供并定位肝癌病灶供血動脈后緩慢注入0.1 g氟尿嘧啶(南通精華制藥股份有限公司，國藥準字 H32022246，規格 10 ml︰0.25 g，每盒5支)等藥物灌注化療，隨后注入約20 ml超液化碘油(Laboratorie Guerbet，批準文號： H20050307，規格 含碘40%︰10ml)阻斷腫瘤末梢血液供應，視情況使用明膠海綿顆粒栓塞劑(杭州艾力康醫藥科技有限公司，規格 350～560 μm)以完全阻斷腫瘤血供，術畢予以止血、保肝、抗感染等對癥支持治療，1次/月，治療3次。

聯合組采用TACE和氬氦刀冷凍術治療：即在手術組的基礎上，于患者第1～2次TACE治療后的2～3周行氬氦刀冷凍術治療，采用美國Endocare公司研制的第三代CryocareTM氬氦刀手術系統，術前制定CT(西門子SOMATOM Perspective 64排128層CT，上海西門子醫療器械有限公司)引導下冷凍方案，患者平臥，常規消毒處理，局麻滿意后氬氦超導刀刺入肝內病灶，經CT或超聲掃描調整進針方向和深度，掃描驗證布針分布結果后啟動氬氣冷凍15 min(溫度為-120～-160 ℃)、氦氣復溫3 min(溫度>20 ℃)，循環2～3次，術畢予以止血、保肝、抗感染等對癥支持治療，對于腫瘤直徑>10 cm的患者需在第1次氬氦刀冷凍術治療后的2周左右行二次氬氦刀冷凍術治療。

中西醫組采用TACE和氬氦刀冷凍術配合自擬正肝方治療：TACE和氬氦刀冷凍術操作同聯合組，自擬正肝方組方采用白術、靈芝、白花蛇舌草、茵陳各20 g，丹參15 g，赤芍、茯苓各10 g，上藥水煎取汁400 ml，早晚分服200 ml，術前3 d開始服用，手術當日停用，術后繼續服用3個月。

1.3 評價指標

(1)近遠期療效：術后1個月，經CT平掃和增強掃描檢查3組的腫瘤壞死情況；術后12、18個月，隨訪3組生存情況。(2)血清學指標：術前及術后30 d，抽取3組外周空腹靜脈血4 ml，以3 000 r/min轉速離心10 min分離血清后，置于-80 ℃環境下保存備用待測，采用Cobase 60電化學發光全自動免疫分析系統(瑞士羅氏集團)及其配套試劑(深圳海思安生物技術有限公司)檢測血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、采用ELISA法及其配套試劑(上海雅吉生物科技有限公司)檢測血清高爾基體蛋白73(Golgi protein 73,GP73)及采用MACSQuant?VYB 流式細胞儀(德國美天旎生物技術公司)檢測T細胞亞群CD4+、CD8+表達水平。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 3組近遠期療效比較

術后，在腫瘤完全壞死率及術后12、18個月生存率方面，中西醫組高于手術組與聯合組，聯合組高于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組近遠期療效比較[例(%)]

2.2 3組血清學指標比較

在血清AFP、GP73、CD8+T水平方面，3組均低于術前，且中西醫組低于手術組與聯合組，聯合組低于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)；在血清CD4+T水平方面，3組均高于術前，且中西醫組高于手術組與聯合組，聯合組高于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組血清學指標檢測

3 討論

PHC是一種復發率及病死率均高的肝細胞惡性腫瘤。近年來，PHC有年輕化發展的趨勢，且發病率逐年增高。TACE是治療不宜接受手術切除PHC患者的最佳選擇，其經導管有控制地將栓塞劑注入肝腫瘤供應血管，具有控制化療藥物釋放、阻斷血供，使腫瘤細胞缺血缺氧、凋亡壞死的作用[4]。但由于PHC患者多伴有動脈、門靜脈及側支循環多支血液供應，導致臨床行TACE術時需反復進行，因此增加了正常肝實質損害及并發癥發生率，亦為新生腫瘤血管的產生創造條件，故需尋找其他有效的治療方法。氬氦刀冷凍治療通過使癌組織快速降溫后又緩慢復溫，最終腫瘤細胞可被無選擇性的破壞，但其熱池效應可對冷凍效果造成一定影響，對于較大或形狀不規則的腫瘤會有冰球覆蓋不完全，進而導致腫瘤殘余的風險。故將兩者結合應用時，可優勢互補，實現效益的最大化。

此外，中醫將PHC歸屬于癥瘕、積聚、痞氣范疇，認為其由臟腑氣虛血虧，濕熱、瘀毒凝結所致，治療可以正肝益脾為主、祛邪為輔。自擬正肝方中的白術、茯苓可健脾和胃，靈芝可扶正固本，白花蛇舌草可清熱利濕，茵陳可清熱解毒，丹參可涼血消癰、祛瘀鎮痛，赤芍可活血化瘀。諸藥合而成方，固本扶正、活血消癥，與TACE和氬氦刀冷凍治療聯合應用，療效確切，優勢互補，具有良好的應用價值及前景。

本研究結果顯示，術后，在腫瘤完全壞死率及術后12、18個月生存率方面，中西醫組高于手術組與聯合組，聯合組高于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明自擬正肝方配合TACE和氬氦刀冷凍術聯合治療更有利于提升中晚期PHC患者的臨床療效，改善預后生存。分析可能是因為自擬正肝方中的中藥不僅對增殖期的癌細胞有明顯的抑制作用，還具有保肝護肝的功效，如正肝方中白花蛇舌草具有抑制肝癌HepG2細胞生長的藥理作用；茵陳含有保肝、利膽、護胰的化學成分；丹參具有改善肝微循環、促使肝細胞再生的功效[5]。諸藥合用，可進一步殺滅殘存的腫瘤細胞，并減輕手術、化療帶來的副作用，具有減毒增效、改善機體內環境、增強綜合抗癌療效的獨特作用。

AFP為肝癌特異性細胞因子，GP73是存在于肝臟、膽道等上皮細胞的2型高爾基體跨膜蛋白，兩者在PHC患者的血清含量中均呈高表達[6]。CD8+T是細胞毒性T細胞，高表達時對免疫功能有害；CD4+T是輔助性T細胞，當血清含量下降時，機體免疫功能也會隨之下降。本研究結果顯示，治療后，在腫瘤標志物及CD8+T水平方面，3組均低于術前，且中西醫組低于手術組與聯合組，聯合組低于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)；在CD4+T水平方面，3組均高于術前，且中西醫組高于手術組與聯合組，聯合組高于手術組，差異均有統計學意義(P<0.05)。由此說明，自擬正肝方配合TACE和氬氦刀冷凍術聯合治療可降低腫瘤侵襲性，增強機體細胞免疫。分析原因為，TACE和氬氦刀通過切斷、冷凍腫瘤供氧血管，并輔以局部化療藥物可實現直接殺傷腫瘤細胞、刺激特異性冷免疫抗體產生的作用；而正肝方中，白花蛇舌草的免疫多糖、熊果酸、烏索酸、白花蛇舌草素等有效成分亦具有抗腫瘤、增強免疫活性及抗氧化等作用，且方中具有益氣健脾、解毒祛瘀的中藥成分，還可以明顯減輕TACE和氬氦刀治療后對患者肝功能及骨髓造血功能的損害，進而達到增加機體免疫力，改善內環境的作用。諸法并用，可通過抑制癌細胞膜表面上的磷酸二酯酶Na+-K+-ATP酶活性，促使膜表面上微絨毛明顯消退、細胞內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)水平上升，既有助于發揮直接或間接殺傷腫瘤細胞的作用，還可增強調控細胞增殖與分化的能力，腫瘤細胞生長速度降低，侵襲性下降，故而體內AFP、GP73水平亦隨之下降。且cAMP亦可通過對抗放化療引起的正常白細胞減少并選擇性抑制T細胞的增殖和功能，以促進白細胞增殖并降低抗體免疫反應，由此機體免疫力得以提升。

綜上所述，自擬正肝方配合TACE+氬氦刀冷凍術聯合治療可進一步縮小中晚期PHC患者的病灶直徑，抑制腫瘤標志物表達，提高機體免疫功能，延長術后生存時間。