持續性心房顫動患者升主動脈彈性的變化及其與血清犬尿喹啉酸水平的相關性研究

麥湘湘，李檸肖

(海南醫學院第二附屬醫院 超聲診斷科，海南 海口 570311)

動脈粥樣硬化是多種細胞參與的慢性炎癥性疾病，常累及大中型動脈，導致心腦血管疾病的發病風險明顯增加[1-2]。研究發現[3-4]，持續性心房顫動(persistent atrial fibrillation，PEAF)患者動脈粥樣硬化患病率明顯高于普通人群，且動脈粥樣硬化是PEAF患者死亡風險增加的主要原因之一。動脈粥樣硬化致病機制尚未完全清楚，且臨床癥狀不明顯，易被忽視[1]。因此，早期識別PEAF患者發生動脈粥樣硬化風險并給予積極防治是降低心腦血管疾病發病風險的關鍵[2]。目前，采用血管超聲觀察下肢動脈和/或頸動脈有無內膜增厚、斑塊形成或測量頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度等是篩查亞臨床動脈粥樣硬化的常用方法，但敏感性較低[5-6]。升主動脈彈性降低是血管早期病變的敏感性和特異性指標，其參與心血管疾病的發生和發展，也是心血管發病率和全因死亡率的獨立預測因子[7-8]。然而，目前少見有關PEAF與升主動脈彈性改變關系的研究；此外，犬尿喹啉酸(KYNA)是色氨酸代謝衍生物，是體內谷氨酸離子通道受體唯一的內源性拮抗劑，具有多效性生物效應，其在體內平衡的改變與許多病理狀況有關，如神經退行性、代謝或心血管疾病等，尤其在心血管疾病的發病機制中的作用日益受到重視[9]。因此，本研究應用超聲心動圖技術評價PEAF患者升主動脈彈性的改變及其與KYNA水平的相關性，以期為PEAF患者動脈粥樣硬化的防治方面提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 對象選取2019年1月—2021年5月在海南醫學院第二附屬醫院門診就診的PEAF患者100例作為PEAF組，其中男性61例，女性39例；年齡為55-84歲，平均(72.06±6.49)歲。參照文獻[10]以75歲為分組依據，將PEAF組患者分為PEAFⅠ組(<75歲)67例和PEAFⅡ組(≥75歲)33例。納入標準：①年齡≥18歲；②PEAF診斷符合《心房顫動：目前的認識和治療建議—2018》中的診斷標準[11]；③糖尿病患者血糖控制良好至少5年以上：空腹血糖在6.1-7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<11.1 mmol/L；④高血壓患者血壓控制良好至少5年以上，且近半年內未服用β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥物。排除標準：①合并陳舊性心肌梗死或腦卒中、勞力性心絞痛、不穩定心絞痛、心力衰竭(NYHAⅡ級或以上，左室射血分數<0.45)；②結構性心臟病，如肥厚性心肌病、瓣膜性心臟病等；③糖尿病控制不良和/合并糖尿病腎病、周圍神經病變等并發癥；④未得到有效控制的高血壓(≥180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)或高壓病程≥10年；⑤正在服用調脂類藥物或停用時間短于3個月；⑥存在急慢性感染、免疫系統疾病者；⑦存在血液病、慢性器官衰竭和惡性腫瘤的終末期者；⑧存在PEAF之外的其他心律失常，如病竇綜合征、房室傳導阻滯及已行藥物和/或電復律等。另選取同期在門診就診的年齡性別匹配的非房顫竇性心律患者100例為對照組，其中男54例，女46例，年齡58-82歲，平均年齡(70.47±6.85)歲。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準；參與研究的患者均告知研究目的與用途，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 采用自行設計調查表收集受試者的一般資料，包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、基礎疾病以及口服藥物情況。

1.2.2實驗室檢查 所有受試者空腹8-10 h，晨起抽取靜脈血10 ml，其中5 ml 3000 r/min離心5 min(離心半徑8 cm)，分離血清后保存于-70℃醫用冰箱待測。采用羅氏日立7600全自動生化分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、總膽紅素(TBil)、超敏C-反應蛋白(hsCRP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白-I(TnT-I)、腦鈉肽(BNP)以及血肌酐(Serum creatinine，Scr)并計算估算的腎小球濾過率(eGFR)；采用高效液相色譜法測定血清KYNA水平(安捷倫科技有限公司生產的高效液相色譜儀,型號1220 Infinity LC)；其余5 ml靜脈采用邁瑞全自動血液分析儀(BC-5000)測定血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)。

1.2.3升主動脈彈性檢測 所有受試者在入選時，由超聲診斷科有經驗且不了解受試者臨床狀況的高年資醫師專人操作進行升主動脈彈性檢測。心臟超聲心動圖檢查采用美國GE 公司的LOGIQ9 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號S5-1，頻率2-5 MHZ。在安靜環境下，受檢者取平臥位，保持平靜呼吸，靜息10 min后分別測量收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)各2 次，2 次測量間隔時間>5 min，取平均值，并計算脈壓(PP)；然后，受檢者采取左側臥位，同步記錄心電圖，檢查者通過左室長軸切面在主動脈瓣上3 cm 處獲取升主動脈M型運動曲線，并分別于同步心電圖R波頂點和升主動脈前壁前向運動達最大幅度時測量舒張期最大內徑(AoD)、收縮期最大內徑(AoS)。通過以下公式分別計算升主動脈應變(AS)、升主動脈硬度指數(AoSI)和升主動脈擴張性(AoDIS)[12]：AS(%)=100(AoS-AoD)/AoD； AoSI=Ln(SBP/DBP)/[(AoS-AoD)/AoS]；AoDIS(10-6cm2/dyn)=[2(AoS-AoD)/AoD(PP)]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 3組間一般資料比較3組間性別分布、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥和冠心病患病情況差異無統計學意義(P>0.05)。PEAFⅡ組年齡高于對照組和PEAFⅠ組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3 組一般資料的比較

2.2 3組血液學指標、血生化指標及血清KYNA水平比較3組Hb、PLT、HbA1c、HDL-C、TG、CK-MB和TnT-I水平差異均無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，PEAFⅠ組和PEAFⅡ組的TC、LDL-C、hsCRP、UA、TBil、BNP及KYNA水平升高，eGFR水平明顯降低(P<0.05)；與PEAFⅠ組比較，PEAFⅡ組的eGFR水平明顯降低，KYNA水平明顯升高(P<0.05)，其他指標差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組血液學指標、血生化指標及血清KYNA水平比較

組別hsCRP(mg/L)eGFR(mL/min/173m2)UA(mmol/L)TBil(mmol/L)KYNA(nmol/L)CK-MB(U/L)TnT-I(ng/ml)BNP(ng/L)對照組4.37±2.7972.47±17.30352.72±91.5413.58±5.742.14±0.7214.75(12.05,19.50)0.02(0.01,0.03)155.50(112.70,236.28)PEAFⅠ組7.41±3.75a64.94±18.01a399.85±99.56a16.77±7.49a2.54±0.86a14.60(12.50,16.40)0.02(0.01,0.03)199.80(130.00,331.00)aPEAFⅡ組8.29±2.90a56.89±17.61ab405.55±108.69a17.62±5.60a3.48±1.61ab13.90(13.25,16.60)0.01(0.01,0.02)254.20(133.10,290.50)aF或H28.53010.7066.3927.64524.1714.4664.35912.536P值<0.001<0.0010.0020.001<0.0010.1070.1130.002

2.3 3組升主動脈彈性參數比較3組SBP、DBP、PP、AoD、AoS比較差異均無統計學意義(P>0.05)。對照組、PEAFⅠ組、PEAFⅡ組AS、AoDIS水平依次降低，而AoSI水平依次升高(P<0.05)，見表3。

表3 3組升主動脈彈性參數比較

2.4 PEAF患者升主動脈彈性指標AS、AoSI、AoDIS 與部分臨床基線資料的相關性分析

Pearson相關分析顯示，PEAF患者AS與KYNA呈負相關性(P<0.05)，與年齡、TC、LDL-C、hsCRP、UA、TBil、BNP及eGFR無相關性(P>0.05)；PEAF患者AoSI與年齡、hsCRP及KYNA呈顯著正相關性(P<0.05)，與eGFR、TC、LDL-C、UA、TBil及BNP無相關性(P>0.05)；PEAF患者AoDIS與eGFR呈顯著正相關性(P<0.05)，與年齡、LDL-C、UA及KYNA呈負相關性(P<0.05)，與TC、hsCRP、TBil及BNP無相關性(P>0.05)。見表4。

表4 升主動脈彈性指標AS、AoSI、AoDIS 與部分臨床基線資料的相關性

2.5 PEAF患者升主動脈彈性指標AS、AoSI、AoDIS影響因素的多元逐步線性回歸分析

分別以升主動脈彈性指標AS、AoSI、AoDIS作為因變量，以上述所有指標為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，結果顯示，KYNA為PEAF患者AS的獨立影響因素(P<0.05)；hsCRP、KYNA為PEAF患者AoSI的獨立影響因素(P<0.05)；LDL-C、UA、KYNA為PEAF患者AoDIS的獨立影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 PEAF患者升主動脈彈性指標AS、AoSI、AoDIS影響因素的多元逐步線性回歸分析

3 討論

PEAF是臨床上最常見的持續性心律失常之一，其發生率隨著年齡的增長而增加，并與血栓栓塞、心血管不良事件等并發癥密切相關。研究表明[13]，PEAF與動脈粥樣硬化可能通過慢性炎癥和心臟-動脈耦合等機制相互影響，約60%PEAF患者合并動脈粥樣硬化，并顯著增加缺血性卒中、急性冠脈綜合征等發生風險，導致不良預后甚至死亡。因此，早期識別PEAF患者發生動脈粥樣硬化風險并給予積極防治是改善這類患者預后的關鍵。

超聲檢查具有簡便、無創、重復性好等優點，通過觀察頸動脈內-中膜厚度或頸動脈斑塊等指標，已成為臨床篩查動脈粥樣硬化常用的技術手段，但對亞臨床動脈粥樣硬化的監測缺乏敏感性[12]。研究[14]發現，動脈粥樣硬化是一個以主動脈和大動脈內斑塊形成的退行性改變以及血管彈性顯著降低為特征的病理生理過程，其中升主動脈彈性降低是血管早期病變的敏感性和特異性標志，且參與心血管疾病的發生發展。宋香廷等[12]研究表明，在糖尿病患者中，血糖控制不佳的患者即使頸動脈超聲未見內膜增厚及斑塊形成，其升主動脈彈性已出現明顯下降，而血糖控制良好的患者升主動脈彈性未見明顯受損。本研究顯示，對照組、PEAFⅠ組和PEAFⅡ組的AS、AoDIS水平依次降低，而AoSI水平依次升高，差異有統計學意義，表明PEAF患者升主動脈彈性出現下降，并且年齡≥75歲的PEAF患者尤其明顯。應用超聲心動圖技術通過AS、AoSI 及AoDIS等指標評價升主動脈彈性是在動脈粥樣硬化的亞臨床狀態下對血管應變特征的一種分析方法，能在動脈內膜增厚或斑塊形成之前發現動脈粥樣硬化，而頸動脈超聲檢查血管內膜增厚或斑塊形成是對動脈粥樣硬化后期一種形態及結構改變的宏觀觀察，因而能在動脈內膜增厚或斑塊形成之前早期發現動脈粥樣硬化[15]。

本研究還顯示，PEAF患者的AS、AoSI、AoDIS 均與KYNA水平密切相關，說明KYNA水平升高是引起PEAF患者升主動脈彈性下降的重要危險因素，其可能在動脈粥樣硬化的發病機制中發揮了重要作用。目前，PEAF患者發生動脈粥樣硬化的病理生理學機制尚未完全清楚，可能是包括心臟-動脈耦合、促炎狀態、氧化應激和血管內皮功能障礙等在內的多種因素的相互作用的結果，其中血管內皮損傷通過對脈管系統彈性的產生負面影響，在PEAF患者動脈粥樣硬化的發生發展中的具有重要的作用和地位[16-17]。KYNA是犬尿氨酸途徑中體內色氨酸的代謝產物，是一種血管內皮舒張因子，能通過腺嘌呤和鳥苷酸環化酶途徑減少血管收縮并舒張血管，具有血壓調節作用，并與多種心血管疾病相關[9]。有研究認為KYNA也具有抗炎作用，參與了動脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應和免疫反應。炎癥反應、氧化應激等因素導致的內皮細胞損傷是PEAF患者動脈粥樣硬化的起始環節，內皮細胞損傷可進一步加重炎癥反應，釋放大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等[4]；此外，犬尿氨酸代謝生成KYNA的過程中，依賴多種酶的作用，特別是2，3-雙加氧酶的作用，其活性在多種炎癥因子的刺激下大量激活，導致KYNA生成明顯增加[9]。值得注意的是，研究也發現，KYNA在維持動脈彈性方面可能具有有益的作用，能夠抵消炎癥和同型半胱氨酸等誘導的血管內皮細胞損傷，內皮細胞損傷越重需要合成更多的KYNA以維持機體的需求[18]。因此，PEAF患者KYNA水平升高是炎癥失調和血管內皮細胞損傷的結果。

綜上所述，PEAF患者，升主動脈AS、AoDIS值降低，AoSI值升高，表明其升主動脈彈性受損，血管硬度增加，并與血清KYNA水平密切相關。另外由于升主動脈彈性改變與PEAF患者的年齡相關性上的差異，對≥75歲的PEAF患者更應注重升主動脈彈性改變的變化。因此，應用超聲心動圖評估PEAF患者心功能的同時，可分析患者升主動脈彈性指標，以便早期發現其血管硬化風險，對指導臨床醫生早期進行干預治療、防止心血管并發癥的發生，具有重要意義。本研究的不足之處在于，由于樣本量有限和排除部分不符合研究標準的受試者，可能存在結果偏倚和局限性，另外血清KYNA與PEAF患者發生動脈粥樣硬化的分子機制還需進一步探索。