Ghrelin與心血管疾病的研究進展

譚林琳，郭 濤，吳箴言，宿 娟，王智慧

(吉林大學第二醫院 心內科，吉林 長春 130041)

饑餓素(Ghrelin)[1]是1999年由日本學者Kojima等在人類和實驗大鼠的胃壁細胞中分離得到的，主要在胃內泌酸腺 X/A 樣細胞中產生，但后經研究發現在身體其他部位組織器官如心臟、肺、腦、腎臟、胰腺等也有較多的分泌[2]。Ghrelin具有調節胃腸運動、增加攝食的作用，此外在增強免疫能力、改善胰島素抵抗、促進生長激素分泌等方面也有著不可忽視的作用?，F經進一步研究發現，Ghrelin可以通過抑制心室重構、延緩冠狀動脈粥樣硬化、改善急性心肌梗死預后等方面對心血管系統疾病的發生、發展及預后有明顯的影響，現就Ghrelin與常見心血管系統疾病之間的關系及其相關最新研究進展做一綜述。

1 Ghrelin的生物特性

Ghrelin其本質是一種由28個氨基酸序列組成的具有促生長激素釋放激素作用的小分子多肽鏈，是一種體內生長激素促分泌素受體(GHS-R)的內源性配體，受體與配體結合后可產生生理作用[1]。人類Ghrelind的編碼基因位于第3號染色體(3p25-26)等位基因，存在乙?；头且阴；瘍煞N形態，區別在于Ghrelin的N端第3位上絲氨酸殘基是否是N-辛?；?，在乙?；^程中需要?；D移酶(GOAT)的參與。既往大多數研究認為只有?；疓hrelin是有活性的，而去酰基化Ghrelin是不具備活性條件的。然而隨著近些年研究逐漸深入，發現去?；疓hrelin其自身是有代謝活性的，并且能對Ghrelin的功能起到抑制作用。如酰基化Ghrelin自身會產生對機體新陳代謝有影響的物質，而去?；疓hrelin可對該影響起到抵消作用。如?；疓hrelin引起的胰島素分泌，去?；疓hrelin可以起到一定抵消作用，但由酰基化Ghrelin在神經內分泌水平方面產生的影響，去酰基化Ghrelin是無法起到抵消作用，如生長激素的釋放等的反應[3-5]。

GHSR是含有7個跨膜結構域的典型G蛋白偶聯受體，其廣泛分布于體內多個器官、組織之中，以GHSR-1a和GHSR-1b兩種亞型為主要存在形式。GHSR-1a是GHSR的主要活性形式，目前被認為是Ghrelin的主要受體，在心肌、腦、胰腺、腎上腺等部位表達為主，而GHSR-1b型則一直以來被認為缺乏活性[6]。然而，相關研究[7]表明GHSR或許不是Ghrelin作用的唯一靶點，該研究通過設定實驗檢測Ghrelin受體活性得出結論:在大部分組織中肽基配體能夠被非肽基配體取代，但在心肌細胞中這幾乎是不可能存在的。這項研究結果提示除GHS-R之外，或許還存在肽基特異性受體。此外正如前文所提到，Ghrelin除在改善心血管功能、刺激生長激素釋放，調節胃腸運動等方面能起到作用外，在睡眠調節、緩解焦慮、防止肌肉萎縮、神經系統保護等方面也起到重要的作用[2,6]。

2 Ghrelin與心血管疾病的關系

2.1 Ghrelin與心力衰竭

慢性心力衰竭是各類心血管疾病的嚴重階段和終末階段，雖然現已有很多針對心衰的治療措施，但其致殘率及死亡率仍居高不下，已成為世界范圍內的主要公共衛生問題[8]。Nagaya等[9]于2001年研究發現，心衰患者的Ghrelin水平和健康人相比有明顯的升高，并且隨著NYHA分級(美國紐約心臟病協會心衰程度分級)增加而逐級上升，但后經統計學驗證發現差異并無明顯意義；研究還發現心力衰竭同時伴有惡病質患者的Ghrelin水平較健康人和不伴惡病質的心衰患者更高。2014年Yang等[10]研究也印證了上述觀點，同時還發現心力衰竭患者血清中Ghrelin的水平與血管緊張素Ⅱ水平呈正相關。然而同年Chen等[11]的研究卻得出了與Yang[10]等完全相反的結論，他們發現不伴惡病質的心力衰竭患者Ghrelin水平與健康人相比顯著下降而不是上升，且Ghrelin的水平隨著NYHA分級的增加而降低，血漿Ghrelin水平與左心室射血分數(LVEF)呈線性正相關，與NT-proBNP呈負相關。這項研究結論當時在相關研究界引起了轟動，此后雖有多項動物實驗及臨床試驗的結果及結論，但至今為止仍未明確Ghrelin與心力衰竭的確切聯系，但可以肯定的是Ghrelin與心力衰竭的發生、發展及預后的影響一定存在某種確切的相關性。

現已明確以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)激活神經內分泌及細胞因子是心力衰竭發生、發展并影響預后的核心，而目前認為Ghrelin抗心衰的作用機制主要分為生長激素/胰島素樣因子-1依賴途徑和非依賴途徑兩種方式。依賴途徑是指給予慢性心力衰竭大鼠Ghrelin注射后引起生長激素及胰島素樣生長因子-1水平顯著增高，使得心排出量增加，左室射血分數增加，改變心力衰竭狀態[12]。非依賴途徑是指Ghrelin受體及其mRNA在血管和心肌中廣泛表達，尤其是心肌細胞也可合成Ghrelin，因Ghrelin具有調節心肌線粒體功能、抗氧化應激、抑制心肌細胞凋亡等作用，則心力衰竭情況惡化導致的Ghrelin升高會增加或保留心肌能量儲備且起到改善心臟功能的作用[13]。

2.2 Ghrelin與冠狀動脈粥樣硬化

冠狀動脈粥樣硬化是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的基礎病變，如果不能及時發現并采取預防措施最終可能會導致急性心肌梗死等致死率較高的疾病。在一項動物實驗研究中發現，Ghrelin受體的表達會在發生冠狀動脈粥樣硬化和發生內膜增厚的隱靜脈橋血管中顯著升高。相關研究表明，Ghrelin與冠心病的發生密切相關，并對冠狀動脈起到一定保護作用[14]。這項研究發現冠心病患者以及冠心病高危險因素人群的血清Ghrelin水平相對于健康人顯著下降，而血清炎性因子的水平相對于健康人顯著升高。此外這項研究還發現僅有單支冠狀動脈狹窄病變的患者較多支冠狀動脈狹窄病變患者的Ghrelin水平顯著升高。Kadoglou等[15]在1項針對88例無癥狀冠心病患者和195例急性冠狀動脈綜合征患者的冠狀動脈造影的研究中發現冠狀動脈病情的嚴重程度與Ghrelin水平呈負性相關。Baessler等[16]通過人類單核苷酸多態性分析發現，某些特定的Ghrelin及其受體的單倍體型或許與機體本身冠心病及急性心肌梗死的耐受性和易患性有密切聯系。這些研究表明冠心病患者血清Ghrelin水平隨著冠狀動脈病變程度加重而下降，Ghrelin與冠狀動脈粥樣硬化的發生以及發展過程有明顯且直接的聯系。

Ghrelin與冠狀動脈粥樣硬化的作用機制：①Ghrelin對血管內皮的保護作用。Iantouno等[17]通過研究發現Ghrelin可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路進而激活內皮細胞NO合成酶(NOS)，進一步促進NO的合成，進而達到舒張血管以及改善血管內皮功能的目的。此外Zhao等[18]發現Ghrelin也可通過激活PI3K/Akt信號途徑以及降低活性氧的產生這兩種方式達到抑制血管內皮細胞ECV-304凋亡，進而起到血管保護的作用。②Ghrelin的抗炎和免疫調節作用。Dixit等[19]經研究發現，炎癥參與動脈粥樣硬化的整個過程，而Ghrelin若與其靶受體GSHR結合則能對多種炎癥因子的釋放起到明顯的抑制作用，從而達到延緩冠狀動脈粥樣硬化進展的作用。Li等[20]經研究發現，外源性Ghrelin能對由內毒素誘導進而產生的人臍靜脈內皮細胞的炎性細胞因子起到抑制作用，不僅能夠對炎性細胞因子的產生起到抑制作用，且該過程進一步抑制其與單核細胞的結合以達到更進一步的炎癥抑制作用。Yang[21]等學者發現在人臍靜脈血管內皮細胞中，Ghrelin可能會對由TNF-α和IFN-γ誘導產生的CD40的表達起到抑制作用，并且這一抑制作用表現出明顯的濃度依耐性。③Ghrelin抑制血管形成脂質斑塊。有研究發現[22]，Ghrelin可以抑制巨噬細胞吞噬血漿低密度脂蛋白膽固醇從而產生泡沫細胞這一過程，進而抑制泡沫細胞的產生，從而減少了脂質斑塊的形成。丁英鵬[23]等在實驗過程中發現，Ghrelin可激活PI3K/Akt信號通路，從而抑制細胞凋亡，促進泡沫細胞遷移，減少脂質斑塊的形成。

2.3 Ghrelin與心肌梗死

在急性心肌梗死的救治過程中，盡早開通閉塞血管恢復再灌注是治療關鍵。但是大量的資料顯示再灌注雖然可以改善心肌缺血但會導致心肌細胞水腫、微血管損傷及無復流等情況，所以心肌再灌注損傷是影響心肌梗死預后的重要因素。Lilleness等[24]通過誘導兩組實驗鼠發生心梗，發現相對于去除Ghrelin基因大鼠，未去除Ghrelin基因大鼠發生心肌梗死后其交感神經系統興奮性明顯較低，且長期觀察后發現心功能及生存率均優于去除Ghrelin基因大鼠。Chang等[25]的研究表明，Ghrelin對心臟缺血/再灌注損傷能起到保護作用，主要通過減少心肌細胞釋放肌紅蛋白和乳酸脫氫酶，增加冠狀動脈血流，降低心率，改善左室收縮末和舒張末壓力，這種保護作用主要依賴于心血管分布的Ghrelin受體表達的改變來實現。而Ma等學者[26]在細胞層面的研究表明，Ghrelin在缺血/再灌注時期可能作用于GHS-R，這對于抑制心肌細胞凋亡以及維持再灌注心肌細胞的電生理穩定性能起到積極作用，從而起到保護急性心肌梗死后心肌細胞的作用。

急性心肌梗死后出現的惡性心律失常往往是患者死亡的主要原因之一，有研究發現異常的心臟神經增生及重構會增加惡性心律失常和心源性猝死的發生，所以如何抑制異常神經增生及重構是預防患者猝死的方式之一?，F有相關研究[27]表明,若體內心肌神經生長因子相關蛋白43和酪氨酸羥化酶表達水平增高則提示交感神經增生呈上升趨勢，而實驗發現Ghrelin能使大鼠梗死區心肌神經生長因子相關蛋白43和酪氨酸羥化酶表達水平明顯下降。因此Ghrelin可能在抑制心肌梗死后的神經重構等方面起到作用，并在預防心肌梗死后惡性心律失常、心源性猝死等方面有積極的治療價值。

2.4 Ghrelin與高血壓

有研究表明高血壓患者血壓增高而Ghrelin反而降低，兩者呈負相關，所以研究者們猜測血漿Ghrelin水平或與高血壓存在某些聯系。但Oner-Iyidogan[28]等發現在BMI指數較高的肥胖女性高血壓患者中，Ghrelin與高血壓呈正相關。而Nanjo等[29]在一項納入了638例研究對象中未發現血清Ghrelin水平與血壓存在必然聯系。依據基礎原理，Ghrelin能使ET-1誘導收縮的血管發生擴張，同時Ghrelin降低交感神經活性，促進NO的合成以達到降血壓的作用[17]。但是由于前面列出的研究結果無法用該原理進行合理的解釋，這可能是因為該降壓過程涉及多個信號通路，且Ghrelin對血壓的調節面臨不同的病理生理情況下會有不同的途徑。因此目前就Ghrelin、血壓和BMI之間的具體關系并無定論，仍需進一步研究。

3 總結

綜上所述，Ghrelin作為一種新型的激素，對機體系統內的各組織、器官的影響是多層次、多方面的。Ghrelin不僅在刺激生長激素釋放，調節胃腸運動、緩解焦慮、防止肌肉萎縮以及神經系統保護等方面起作用，更是參與到心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化、急性心肌梗死以及高血壓這些心血管疾病的發生、發展以及預后的病理生理過程中。