小劑量納洛酮復(fù)合舒芬太尼在兒童骶管阻滯中的應(yīng)用

馮應(yīng)輝，萬(wàn)彩云，張永華，許凱，章征兵，李明，閔偉

(1.江西省兒童醫(yī)院；2.南昌市第五醫(yī)院，南昌330006)

尿道下裂是小兒泌尿外科常見(jiàn)疾病，臨床上以手術(shù)為主要治療手段[1]。此類(lèi)手術(shù)采用較多的麻醉方式是骶管阻滯，而舒芬太尼常作為輔助用藥與局麻藥一起用于骶管阻滯，目的是增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，但也容易引起呼吸抑制、惡心、嘔吐、瘙癢等副作用。為了彌補(bǔ)這些不足，本研究將小劑量納洛酮加入到骶管阻滯中，以期觀察其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患兒家長(zhǎng)或合法監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。選擇2019年1月至2021年1月在我院確診為尿道下裂而需手術(shù)治療的患兒100例，入選標(biāo)準(zhǔn)：ASAⅠ-Ⅱ級(jí),年齡1～14歲，術(shù)前無(wú)明顯心、肝、腎功能異常，無(wú)凝血功能異常，近期內(nèi)無(wú)抗凝藥、止血藥和抗纖溶藥用史。將患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各50例。對(duì)照組年齡(43.8±7.6)個(gè)月、體重(18.6±3.7)kg、手術(shù)時(shí)間（100.5±18.9）min；觀察組年齡(42.9±6.5)個(gè)月、體重(19.5±4.6)kg、手術(shù)時(shí)間（99.8±17.8）min；兩組患兒在體重、年齡、手術(shù)時(shí)間方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＞0.05。

1.2 麻醉方法 所有患兒均不使用術(shù)前藥，入室后在心電監(jiān)護(hù)下予以丙泊酚2 mg/kg、阿芬太尼10 μg/kg誘導(dǎo)后行骶管阻滯，其中對(duì)照組采用1～1.3%利多卡因8 mg/kg復(fù)合0.1μg/kg枸櫞酸舒芬太尼行骶管阻滯，觀察組采用1～1.3%利多卡因8 mg/kg復(fù)合0.1μg/kg枸櫞酸舒芬太尼、2μg/kg納洛酮行骶管阻滯。術(shù)中輸注醋酸林格液，輸液量為患兒生理維持量十損失液量，速度約8～10 mL（kg·h）。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 分別于術(shù)前(T0)，手術(shù)開(kāi)始后30 min(T1)，60 min(T2),、90 min(T3)經(jīng)外周靜脈抽血離心后取血清測(cè)定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8），并記錄患兒不同時(shí)點(diǎn)的心率、血壓、呼吸頻率、血氧飽和度等臨床指標(biāo)；術(shù)畢記錄患兒麻醉效果（麻醉效果由手術(shù)醫(yī)生評(píng)價(jià)。滿意是肌肉完全松弛，無(wú)牽拉反應(yīng)；較滿意是肌肉松弛，略有牽拉反應(yīng)，可以手術(shù)；不滿意是肌肉緊張，牽拉反應(yīng)嚴(yán)重，影響手術(shù)）；記錄患兒術(shù)后1 h惡心嘔吐、呼吸抑制、瘙癢等并發(fā)癥發(fā)生情況及疼痛情況（采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估患兒的鎮(zhèn)痛效果：0表示無(wú)痛，1～3表示輕度疼痛（睡眠不受影響），4～6表示中度疼痛（睡眠受影響），7～10表示重度疼痛（嚴(yán)重影響睡眠）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，前后時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)于重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，組間兩兩比較 采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒不同時(shí)點(diǎn)生命體征比較 與麻醉前（T0）相比，對(duì)照組的RR、SPO2在T1、T2、T3時(shí)降低，HR、MAP在T1、T2、T3時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組在各時(shí)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較，對(duì)照組在T1、T2、T3時(shí)的RR、SPO2較觀察組低，HR、MAP較觀察組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患兒各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SPO2、RR的比較(±s)

表1 患兒各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SPO2、RR的比較(±s)

注：與觀察組比較，*P＜0.05；與T0比較，#P＜0.05。

指標(biāo) 組別 T0 T1 T2 T3 HR(次/min)MAP（mmHg)RR(次/min)SPO2(%)對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組110.5±22.9 111.8±25.6 55.9±2.6 56.3±2.9 22.3±4.3 21.9±4.8 99.8±2.5 99.9±2.4 123.8±24.8*#98.6±22.3 64.8±3.0*#53.9±2.9 17.5±3.8*#22.6±4.5 94.3±2.4*#99.2±2.3 120.8±25.5*#99.2±25.7 65.4±3.2*#54.5±2.8 16.1±4.0*#21.5±44 93.8±2.5*#99.5±2.1 126.5±22.9*#101.3±26.9 65.9±2.7*#53.2±2.5 16.8±4.1*#23.9±40 94.1±2.3*#99.1±2.4

2.2 兩組患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛情況比較觀察組在術(shù)后嘔吐、呼吸抑制及瘙癢發(fā)生率方面較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而疼痛評(píng)分及麻醉效果兩組患兒無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛情況比較比較(±s)

表2 兩組患兒術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛情況比較比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 n 疼痛評(píng)分（分） 麻醉效果滿意率（%） 術(shù)后嘔吐發(fā)生率（%） 呼吸抑制發(fā)生率（%） 術(shù)后瘙癢發(fā)生率（%）對(duì)照組觀察組50 50 1.03±0.16 1.09±0.12 98.6±0.8 98.5±1.0 9.5±0.6 1.2±0.8*4.9±0.8 1.5±0.9*7.9±0.2 0.0±0.0*

2.3 兩組患兒TNF-α、IL-6、IL-8比較 T0時(shí)觀察組和對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；組內(nèi)比較，在T1、T2、T3時(shí)對(duì)照組和觀察組的TNF-α、IL–6、IL–8較T0時(shí)增高，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；組間比較，觀察組的TNF-α、IL-6、IL-8在T1、T2、T3時(shí)較對(duì)照組低,P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 患兒各時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6、IL-8的比較(±s)

表3 患兒各時(shí)間點(diǎn)TNF-α、IL-6、IL-8的比較(±s)

注：與T0比較，*P＜0.05,與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

指標(biāo) 組別 T0 T1 T2 T3 TNF-α(pg/mL)IL–6(pg/mL)IL–8(pg/mL)對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組21.15±2.28 20.56±2.25 14.41±2.28 14.47±2.22 21.19±2.30 21.26±2.12 30.20±2.57*27.31±2.61*#29.51±2.52*20.55±2.27*#37.66±2.65*28.39±2.36*#31.26±2.46*28.42±3.53*#31.51±2.02*21.03±2.12*#39.69±2.43*29.68±2.11*#32.06±2.14*28.41±2.19*#32.59±2.57*25.50±2.47*#39.48±2.29*29.19±2.38*#

3 討論

小兒骶管阻滯是目前臨床常用的小兒會(huì)陰部及下腹部手術(shù)的麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的方法[2]，可減少術(shù)中全麻藥物和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的用量，而舒芬太尼常作為輔助用藥與局麻藥一起用于骶管阻滯，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，容易產(chǎn)生呼吸抑制，惡心，嘔吐、瘙癢等副作用。

Firouzian等[3]研究發(fā)現(xiàn)，單純鞘內(nèi)注射嗎啡與嗎啡聯(lián)合超低劑量的納洛酮相比，后者可為脊椎融合手術(shù)患者提供更佳的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并患者術(shù)后的瘙癢和惡心嘔吐發(fā)生率更低。也有研究發(fā)現(xiàn)[4]超低劑量的納諾酮[0.25μg（kg·h）]聯(lián)合嗎啡的PCA鎮(zhèn)痛方案與單純的嗎啡泵相比，前者可顯著降低腰椎間盤(pán)切除患者的術(shù)后疼痛強(qiáng)度，嗎啡消耗量以及阿片類(lèi)藥物引起的惡心和瘙癢等副作用。Movafegh等[5]將超低劑量的納洛酮加入局麻藥中，發(fā)現(xiàn)其可延長(zhǎng)局部麻藥的臂叢作用時(shí)間，增強(qiáng)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果。納洛酮是阿片受體特異拮抗劑，本身無(wú)內(nèi)在活性，但能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗各類(lèi)阿片受體,對(duì)μ受體有很強(qiáng)的親和力，超低劑量納洛酮聯(lián)合舒芬太尼用于用于小兒骶管阻滯的相關(guān)臨床研究尚未有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究是將超低劑量納洛酮用于小兒骶管阻滯的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。結(jié)果顯示觀察組在術(shù)中呼吸頻率、SPO2及術(shù)后嘔吐、呼吸抑制、瘙癢方面均優(yōu)于對(duì)照組，這主要與納洛酮的藥理學(xué)特性相關(guān)，低劑量納洛酮通過(guò)選擇性阻斷中樞 或外周Gs蛋白從而有效逆轉(zhuǎn)此類(lèi)不良反應(yīng)[6]。

機(jī)體在經(jīng)歷疼痛、手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，會(huì)促進(jìn)炎性因子釋放。IL-8是中性粒細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì),可引起局部的多核白細(xì)胞聚集和激活并釋放炎性介質(zhì),它是反映機(jī)體損傷情況和炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)；TNF-α是機(jī)體受到有害刺激后最初分泌，起關(guān)鍵作用的促炎性細(xì)胞因子，直接反應(yīng)了炎性反應(yīng)的強(qiáng)烈程度[7]；IL-6為T(mén)細(xì)胞、單核細(xì)胞和纖維母細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子，是反映組織損傷的早期敏感指標(biāo)；故通過(guò)測(cè)定TNF-α、IL－8及IL－6可以反映術(shù)中機(jī)體疼痛及應(yīng)激反應(yīng)情況。本研究結(jié)果表明觀察組的TNF-α、IL-6、IL-8在T1、T2、T3時(shí)較對(duì)照組低，這表明觀察組術(shù)中機(jī)體疼痛及應(yīng)激反應(yīng)更輕，這可能與骶管阻滯中加入了納洛酮有關(guān)。研究表明小劑量納洛酮具有一定的鎮(zhèn)痛作用：低劑量納洛酮促進(jìn)阿片受體偶聯(lián)G蛋白由Gs向Gi／Go轉(zhuǎn)變繼而增強(qiáng)阿片鎮(zhèn)痛效應(yīng)[8]；抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)一蛋白激 酶Cγ(PKCγ)通路并上調(diào)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體水平，Lin等[9]在嗎啡耐受模型中發(fā)現(xiàn)與NMDARPKCγ高水平活動(dòng)相關(guān)的神經(jīng) 突觸間谷氨酸傳遞增強(qiáng)現(xiàn)象，而低劑量納洛酮能夠抑制上述 活動(dòng)并上調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)水平以降低突觸間隙谷氨酸堆積從而產(chǎn)生增強(qiáng)鎮(zhèn)痛的作用；小劑量納洛酮能將阿片肽從與鎮(zhèn)痛不存在任何關(guān)系的點(diǎn)位中置換出來(lái)，促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽釋放，阻滯突觸前腦啡肽，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用的目的[10]。由此可見(jiàn)將小劑量納洛酮復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于小兒骶管阻滯中可以降低阿片類(lèi)藥物副作用，同時(shí)具有很好的協(xié)同作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛。

綜上所述，小劑量納洛酮復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于小兒骶管阻滯中，術(shù)中鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)，不良反應(yīng)更少，可以安全的應(yīng)用于小兒手術(shù)當(dāng)中。