EP/EMA方案序貫全腦放療有效治療多重復發/耐藥絨毛膜癌一例

夏健泳，黎栩彤，廖婕，王亮

暨南大學附屬第一醫院腫瘤科，廣東 廣州 510630

絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)是一種惡性妊娠滋養細胞腫瘤，其對化學治療高度敏感，使用化療后其死亡率由90%下降至10%。發生轉移是其不良預后因素之一，特別是發生腦轉移的患者，其預后較差。除此之外，反復復發及耐藥也是目前治療的難點。如今對復發/耐藥性的絨毛膜癌仍沒有標準治療方案[1]。本研究報道一足月產后絨毛膜癌合并腦、肺轉移的病例，該患者經過多藥化療聯合病灶手術切除、伽馬刀立體定向放療后仍復發/耐藥，在我科采用聯合多藥化療及全腦放療等挽救治療措施后取得良好療效，現將結果報道如下：

1 病例簡介

患者女性，34 歲。2015 年6 月因“產后6 個月，反復陰道出血兩周”于外院首診，其診治過程見表1。其頭顱磁共振檢查結果見圖1。患者術后癥狀未能完全緩解，3 周后血清β-hCG 升至254.06 mIU/mL，提示第四次疾病進展，隨后來我科就診，診斷：(1)絨毛膜癌Ⅳ期(腦、肺轉移)；(2)腦轉移瘤(化療、伽馬刀立體定向放療后復發)；(3)左側枕葉腦轉移瘤切除術后；(4)腹式全子宮+雙側輸卵管+雙側卵巢囊腫切除術后。根據國際婦產科聯盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期和預后評分系統可知該患者疾病狀態評估為Ⅳ期(肺、腦轉移)、多次疾病進展/耐藥、超高危組(FIGO 評分16 分)[2]，ECOG 評分PS=1 分，考慮患者可耐受放化療。2016 年12 月至2017 年2 月行依托泊苷(VP-16)+順鉑(DDP)/依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D (Act-D) (EP/EMA)方案(d1：VP-16 160 mg+DDP 120 mg，d8：VP-16 160 mg+MTX 150 mg blous 1 450～1 500 mg CIV12 h+Act-D0.5mg+CF 15 mg Q12 h×4 次，開始使用MTX 24 h、36 h、48 h、60 h，q2w)4 個周期。1 個周期治療后患者頭痛癥狀減輕，并逐漸停用脫水治療，血清β-hCG 降至61.05 mIU/ml，2 個周期后血清β-hCG 降至正常并長期維持至今(圖2)。后患者出現重度骨髓抑制，遂調整化療藥物劑量(DDP 105 mg，VP-16 150 mg，MTX 1 750～1 850 mg)并預防性應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。2017年4月行全腦放療：DT 26 Gy/13F，左枕葉轉移灶局部加量至32 Gy。2017 年5 月先后行3 次腰椎穿刺術，均示腦脊液壓力升高(220～305 mmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，腦脊液β-hCG 處于正常范圍，同時行鞘內注藥化療(MTX 12.5 mg+地塞米松5 mg)。綜合治療后患者獲得完全緩解，并恢復工作能力，隨診至今，未見腫瘤復發征象。

圖1 該例復發/耐藥絨毛膜癌患者治療前后及隨訪期頭顱

圖2 一例耐藥性IV期絨毛膜癌患者血清β-HCG動態變化注

表1 多重復發/耐藥絨毛膜癌患者的診治過程

2 討論

絨毛膜癌是妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)中高度惡性的一種類型，由絨毛滋養細胞發展而來，主要發生于育齡婦女[3]。CC對化學治療高度敏感，化療(有或無手術治療)幾乎可以治愈所有低危組病變和80%～90%高危組病變[4]。FIGO分期和分類所定義的高危組(分數＞6分)患者中，最常用的一線聯合化療方案是EMA/CO方案[5-6]，但超高危組(FIGO 預后評分≥13 分)患者直接接受一線多藥化療效果較差[7]，容易出現腫瘤破裂出血、代謝性酸中毒、嚴重骨髓抑制、敗血病及多器官功能衰竭等并發癥，甚至出現死亡，早期死亡率達7.8%(11/140，95%CI：4.1%～12.6%)。為了減少早期死亡，有研究提示可以在標準方案前予EP 方案(VP-16 100 mg/m2d1-d2+DDP 20 mg/m2d1-d2，q7d，擬1～3 個療程)進行誘導化療[8]，以縮小腫瘤的體積，降低患者發生重要器官出血的風險。進行EP 誘導化療的患者早期死亡率較未經誘導化療的患者明顯降低(1/140，P＜0.01)，且并未增加后續EMA/CO方案耐藥的風險[9]。

高危組接受一線聯合化療方案后約25%的患者出現耐藥或復發，需進行挽救化療[10]，但目前尚無統一治療標準，這給臨床工作帶來巨大的挑戰。對于已有肝、腦轉移或超高危組的患者，EP/EMA、依托泊苷+異環磷酰胺+順鉑(VIP)等化療方案比EMA-CO 具有更好的療效[11]。接受EMA-CO 方案疾病仍進展的患者后續多使用紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+順鉑(TE/TP)或EP/EMA[1，12]。EP/EMA 作為挽救化療方案，治療后患者生存率可達87.1%[10]，最常見的毒性反應是骨髓抑制，包括貧血(92%)及白細胞減少(72%)[13]。非交叉耐藥聯合化療是耐藥病例綜合治療的主要手段，但目前可選擇的治療方案有限，且未能提供可靠的臨床數據供臨床醫生參考。對于合并腦轉移的患者，為了提高藥物血腦屏障的滲透度可將MTX 劑量增加至1 g/m2或鞘內注射12.5 mg[14-15]。可在化療的同時進行全腦放療，或者對于化療后殘留的腦轉移瘤患者給予轉移灶立體定向放療或伽馬刀放射治療[16]。此外，手術治療可達到的效果不容忽視[2]。對于經EP/EMA 或TE/TP治療仍發生進展的患者，后續挽救方案可選大劑量化療聯合自體外周血干細胞移植。多項研究證實，PD-L1在GTN組織中廣泛表達[17]。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可能是耐藥GTN治療的一個選擇[18-20]。

本研究報道一例足月產后絨毛膜癌患者，前期雖經反復化療、手術和伽馬刀治療，疾病仍持續進展，考慮初治疾病時預后評估不充分，未能根據患者危險分度選用適合該患者的一線化療方案，多次行EMA/CO方案治療后疾病仍持續進展，提示該病例高度耐藥，且未及時更換有效的挽救治療方案導致疾病惡化。手術切除原發灶和轉移灶、伽馬刀局部治療，有助于降低耐藥細胞負荷，也是綜合治療的重要組成部分。但本例臨床過程中顯示患者接受伽馬刀及腦轉移瘤切除術后均在短期內出現顱高壓癥狀及血清β-hCG驟增，因此，患者行手術治療的時機是否合適仍有待商榷，且局部治療未配合有效的全身治療，勢必令疾病進展，增加了多重復發/耐藥患者的臨床治療難度，故需評估患者疾病狀態及危險分度等因素，選用更有效的全身治療策略。我科針對該已經歷四次疾病進展的患者進行綜合評估后，采取個體化綜合治療方案：非交叉耐藥聯合化療(EP/EMA)聯合全腦放療及鞘內化療。針對本患者，雖FIGO評分已達16分，但無肝轉移，預后較肝內轉移患者好。針對顱腦轉移灶，選擇敏感方案，并且為了提高腦內藥物濃度，增加顱腦轉移瘤治療效果，將MTX劑量增至1 g/m2。予全腦放療+鞘內化療治療以減少局部腦復發轉移，且作為完全緩解后的鞏固治療。該患者在化療過程中出現嚴重的血液學毒性(Ⅲ度粒細胞減少及Ⅲ度貧血)，考慮患者為多次疾病進展/耐藥的超高危組GTN，延遲或中斷化療可能導致疾病進展，遂予適度調整藥物劑量，預防性應用G-CSF及輸血治療，使化療順利完成。目前達到完全緩解且無病生存4年，明顯改善了患者的生活質量，治療結束半年后即恢復了工作能力。

綜上所述，CC 一經確診，需要對其進行詳細評估，予恰當的綜合治療，盡可能避免出現復發或耐藥。當出現復發或耐藥時，應該選用有效的個體化綜合性挽救治療。以聯合多藥化療為主，輔以外科手術、全腦放療、顱內病灶伽馬刀治療等個體化、綜合治療措施可能改善治療結局，仍有希望達到治愈，但需注意綜合治療期間藥物有效性及毒副性的權衡，以選擇對患者最有利的方案。