抗病毒治療適應證變化對提高慢性乙型肝炎治療率的影響

王 皓， 單 姍， 尤 紅， 徐小元， 魏 來， 侯金林， 莊 輝， 孔媛媛，賈繼東， 中國消除乙肝臨床研究平臺(CR-HepB)研究組

1 首都醫科大學附屬北京友誼醫院 a.臨床流行病學與循證醫學研究室， b.肝病中心， 北京 100050；2 北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034； 3 北京清華長庚醫院 肝膽胰內科， 北京 100044；4 南方醫科大學南方醫院 感染內科， 廣州 510515； 5 北京大學醫學部病原生物學系， 北京 100191

慢性乙型肝炎(CHB)仍是我國嚴重的公共衛生問題之一[1]。據估計，我國目前約有7000萬左右HBsAg陽性者，其中CHB患者約2000萬[2]。許多證據[3]顯示，規范的抗病毒治療能夠有效降低肝硬化及肝細胞癌的發病風險，從而改善CHB患者的長期預后。越來越多證據表明，對傳統適應證以外的患者進行抗病毒治療也可獲益[4]，同時，高效低耐藥抗乙型肝炎藥物的可及性和可負擔性不斷提高，近年來國內外指南推薦的抗病毒治療適應證不斷擴大[5-10]。

本研究基于中國消除乙肝臨床研究平臺(China Registry of Hepatitis B，CR-HepB)數據庫[11]，分析我國2015年版、2019年版指南[8-9]和2022年版專家共識意見[10]所推薦的適應證變化對抗病毒治療率及需要治療人群特征的影響，以期為優化CHB治療策略提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象均來源于CR-HepB系統，該系統目前共有55家醫院參加。患者納入系統的基本條件是HBsAg陽性超過6個月的成人患者，登記患者基線信息，并長期隨訪其臨床診療、疾病進展和轉歸情況等相關資料[12-13]。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)HBsAg陽性6個月以上；(3)既往未進行抗病毒治療；(4)基本臨床資料完整。排除標準：(1)合并HIV、HCV感染；(2)合并酒精性、脂肪性、藥物性、自身免疫性、遺傳代謝性等其他慢性肝病；(3)合并肝癌或其他惡性腫瘤。

1.3 分析指標 收集患者人口學(性別、年齡)、病毒學(HBsAg、HBeAg、HBV DNA)、生化學指標(PLT、ALT、AST、Alb、TBil)信息，計算APRI評分和FIB-4評分[14]，并根據《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]將其分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動期，不符合以上4個分期為不確定分期患者[10]。分析上述未接受抗HBV治療患者符合中華醫學會肝病學分會和感染病分會2015年版、2019年版及2022年版共識意見治療適應證的人數及人口學特征變化。

1.4 統計學方法 統計分析使用SPSS 25.0和R 4.1.1軟件。不符合正態分布的定量資料在兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，三組之間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，定性資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。采用R 4.1.1的“ggplot2”包繪制柱狀圖和提琴圖，分別展示患者的人口學和臨床指標分布特征。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 未經治CHB患者人口學和臨床特征 本研究共納入3640例未經治CHB患者，其中男性2345例(64.4%)，女性1295例(35.6%)。年齡30～59歲的患者占比最多(2502例，68.7%)。分期不確定患者占比約46.8%(1703例)。患者年齡、性別、PLT、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA水平、APRI評分、FIB-4評分在不同分期患者之間的差異有統計學意義(P值均<0.001)，再活動期患者的APRI評分和FIB-4評分顯著高于其他分期患者 (P值均<0.001)(表1)。

表1 未經治CHB患者人口學和臨床特征

2.2 符合不同版本指南抗病毒治療適應證患者的臨床特征 在所有未經治CHB患者中，根據2015年版、2019年版指南及2022年版專家共識，分別有625例(17.2%)、1333例(36. 6%)和2890例(79.4%)符合抗病毒治療適應證。年齡、ALT、AST、Alb、TBil、HBV DNA及APRI評分在不同抗病毒適應證患者間的差異均有統計學意義(P值均<0.05)。符合2019年版指南和2022年版共識治療適應證患者的ALT、AST、TBil、APRI評分、FIB-4評分，均顯著低于符合2015年版指南治療適應證的患者(P值均<0.001)(表2)。

表2 需抗病毒治療患者臨床特征

2.3 符合不同版本指南抗病毒治療適應證患者的年齡和性別分布特征 符合不同版本指南抗病毒治療適應證的患者中，男性占比均高于女性。在符合2015年版和2019年版指南治療適應證的患者中，<30歲患者占比最高，分別為38.1%(238例)和30.8%(410例)；而在符合2022年版專家共識治療適應證的患者中，40～49歲的患者占比最高(850例，29.4%)(圖1)。

2.4 不同版本指南抗病毒適應證新增需要治療人群的人口學和臨床特征 與2015年版指南相比，2019年版指南新增需要治療患者708例，其中HBV DNA陽性患者611例(86.3%)，ALT>40 U/L的患者599例(84.6%)，有CHB肝硬化或肝癌家族史且年齡>30歲的患者165例(23.3%)。與2019年版指南相比，2022年版專家共識新增需抗病毒治療患者1557例，其中ALT高于治療閾值(男性>30 U/L，女性>19 U/L)者1424例(91.5%)；年齡>30歲或有家族史者1319例(84.7%)(表3)。

表3 指南新增需抗病毒治療患者的人口學和病毒學特征

2022年版專家共識新增需要抗病毒治療患者的ALT、HBV DNA水平、APRI和FIB-4評分均顯著低于2019年版指南新增需要抗病毒治療者(P值均<0.05)，而PLT、Alb在兩組患者間的差異無統計學意義(P值均>0.05)(圖2)。

圖1 需抗病毒治療患者年齡和性別分布特征

3 討論

本研究基于CR-HepB數據庫發現，未經抗病毒治療的CHB患者多集中于30～59歲，男性占64.4%，分期不確定者比例達46.8%。擴展慢性乙型肝炎抗病毒治療適應證，特別是ALT治療閾值降低、只要求30歲以上或有肝硬化、肝癌家族史，將顯著提高需要治療患者的比例，從而使更多輕癥患者得到及時治療。

本研究發現，與2015年指南相比，2019年版指南將新增19.5%需要抗病毒治療的患者，其中有84.6%的患者符合ALT>40 U/L的閾值。與2019年版指南相比，2022年版專家共識將新增42.8%需要抗病毒治療的患者，其中91.5%的患者符合男性ALT>30 U/L或女性ALT>19 U/L的治療閾值。多項研究[15-16]表明，即使在正常值上限以內，CHB患者的ALT水平也與肝病相關終點事件相關。因此，降低抗病毒治療ALT閾值將使更多的CHB患者臨床獲益。

圖2 新版指南新增抗病毒治療患者臨床特征比較

本研究還發現，在2019年版指南新增需要抗病毒治療的患者中，有165例(23.3%)患者年齡>30歲且有肝硬化或肝癌家族史。相較于2019年版指南，2022年版共識將新增1319例抗病毒治療者，其中年齡>30歲者1299例，這意味著將有更多的中青年患者可以早期啟動抗病毒治療。本課題組前期發現也支持這一改變，即提早抗病毒治療對于改善遠期臨床結局的效果更佳[17]。多項指南[5-7]均推薦，有肝硬化或肝癌家族史、年齡>30歲，是疾病進展的獨立危險因素，因此只要符合其中之一即可開始治療。

本研究顯示，隨著抗病毒治療適應證的不斷擴展，新納入治療的患者病情更輕，因此更有利于其阻斷疾病進展。建模研究[18]發現，如果在全球范圍內對CHB進行積極治療，可以在2030年之前減少175萬例失代償期肝硬化和336萬例CHB相關的死亡。從2015年開始，我國通過政府藥物價格談判使抗HBV藥物價格大幅下降[19]。2018年11月開始試行帶量集中采購試點，并于2019年11月擴展至全國，使得一線抗病毒藥物的價格降至每年每人200～300元[19]。在此背景下，我國指南不斷擴展抗病毒治療適應證，有助于從“雪中送炭”逐步過渡到“錦上添花”[20]。

本研究也存在一定的局限性。首先，作為一項全國性病例注冊研究，各家的HBV DNA和ALT等指標的檢測方法和試劑存在一定差異。其次，患者的影像學、病理學資料存在較多缺失，因此主要針對患者的人口學、病毒學、生化指標進行分析。

綜上所述，本研究基于全國最大的慢性乙型肝炎病例注冊平臺，闡明了抗病毒治療適應證擴展將有助于提高CHB的治療率，使更多有疾病進展風險的患者得到及時治療而改善長期預后，為實現2030年消除病毒性肝炎公共衛生威脅的目標做出貢獻。

倫理學聲明：CR-HepB病例注冊系統已經于2014年4月21日經由首都醫科大學附屬北京友誼醫院醫學倫理委員會批準，批號：BJFH2014033，并在ClinicalTrails.gov注冊(注冊號：NCT03108794)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突

作者貢獻聲明：賈繼東、尤紅、孔媛媛對研究的思路或設計有關鍵貢獻；所有作者均參與研究數據的獲取、分析過程；王皓負責起草文章；賈繼東、尤紅、孔媛媛修改文章關鍵內容。

志謝：中國肝炎防治基金會、中華醫學會肝病學分會、正大天晴藥業集團股份有限公司和上海艾莎信息科技有限公司對本研究提供技術及經費方面的公益支持。中國消除乙肝臨床研究平臺(CR-HepB)成員單位詳見：https://www.crhepb.com/。在本研究中提供100例以上資料的中心：四川大學華西醫院、臨沂市人民醫院、太原市第三人民醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、新疆醫科大學第一附屬醫院、首都醫科大學附屬北京佑安醫院、新疆維吾爾族自治區中醫醫院、重慶醫科大學附屬第二醫院、西南醫科大學附屬第一醫院、昆明醫科大學第一附屬醫院、內蒙古烏海市傳染病院。