歷年《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》概況與變遷

藕順龍 羅靜 王松 宋饒 蔣倩

關鍵詞新型抗腫瘤藥物;指導原則;作用靶點;更新;變遷

腫瘤發病原因尚未完全闡明，治療手段仍較局限，是世界人口死亡的主要原因之一[1]。全球癌癥統計數據顯示：2020 年全球惡性腫瘤新發病例1 929 萬例、死亡病例996 萬例[2]。腫瘤疾病負擔的持續加重加速了腫瘤學科發展，以蛋白酶抑制劑、單克隆抗體和免疫檢查點抑制劑類藥物為主的新型抗腫瘤藥物相繼研發上市[3]。相比傳統化療藥物，新型抗腫瘤藥物普遍具有療效更好、不良反應發生率更低、患者依從性更好等特征[4]，但使用時需綜合考慮藥物可及性、患者治療意愿和疾病預后三大要素。不合理的臨床應用在造成藥物療效降低、副作用增加的同時，還會給患者造成嚴重的經濟負擔。

為規范新型抗腫瘤藥物的合理應用、提高腫瘤臨床治療的用藥水平、保障醫療質量和衛生資源的合理利用、維護腫瘤患者健康權益，國家衛生健康委員會牽頭制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（后文簡稱《指導原則》），以指導新型抗腫瘤藥物的臨床合理應用[5]。本研究擬全面分析歷年《指導原則》的變遷情況，重點剖析我國新型抗腫瘤藥物的品種數量、適應證分類、醫保納入信息及我國原研新型抗腫瘤藥品的發展狀況，總結《指導原則》的變遷趨勢及可能存在的問題，為后續《指導原則》的更新提供建議或參考。

1 歷年《指導原則》體例的變遷情況

2018 年9 月21 日，國家衛生健康委員會發布了關于印發《指導原則》的通知，并明確指示需定期修訂、更新該原則。此后，于2019 年12 月16 日、2020 年12 月29日、2021 年12 月27 日，國家衛生健康委員會分別對該《指導原則》進行了更新[6-8]。

2018 年版《指導原則》從臨床應用基本原則、臨床應用管理、各系統腫瘤的藥物臨床應用指導原則3 個方面指導新型抗腫瘤藥物的臨床應用與管理。2019 年版《指導原則》延續了2018 年版的體例，僅在“各系統腫瘤的藥物臨床應用指導原則”項中增加了“生殖系統”。2020 年版《指導原則》的體例較前2 版則發生了較大變化：刪除了“臨床應用管理”項，增添了“附表”項，“皮膚與軟組織”系統被拆分為“皮膚”和“骨與軟組織”2 個系統。2021 年版《指導原則》延續了2020 年版的體例。歷年《指導原則》體例變遷情況見圖1。

2 歷年《指導原則》中藥品變遷情況

2.1 歷年《指導原則》中新型抗腫瘤藥物的品種數量及適應證變遷情況

2018 年版《指導原則》中納入新型抗腫瘤藥物的品種數為33 個，2019、2020、2021 年分別增加至46、60、77個。歷年《指導原則》納入的新型抗腫瘤藥物的適應證均以相應年度的藥品說明書為準，部分新型抗腫瘤藥物的適應證覆蓋了多個腫瘤系統，且同一品種藥物的各適應證納入《指導原則》的時間也不盡相同。其中，安羅替尼在2020 年版《指導原則》中新增了“晚期腎細胞癌高危患者一線治療”的適應證，但又在2021 年版《指導原則》中取消。歷年《指導原則》的藥物品種數量及適應證的變遷情況充分體現了《指導原則》制定的動態性。歷年《指導原則》納入藥物的品種數量變遷信息見表1，適應證變遷信息見圖2。

2.2 歷年《指導原則》中新型抗腫瘤藥物的醫保支付品種數量變遷情況

分別以相應年度《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（后文簡稱《醫保目錄》）為基準，2018 年版《指導原則》納入的新型抗腫瘤藥物品種中常規醫保品種有5 個，國家醫保談判品種有26 個;2019 年版《指導原則》中新增了8 個國家醫保談判品種，并有3個品種被調入常規醫保目錄;2020 年版《指導原則》中新增了10 個國家醫保談判品種，并有2 個品種被調入常規醫保目錄;2021 年版《指導原則》中新增了12 個國家醫保談判品種，并有3 個品種被調入常規醫保目錄。醫保支付品種數逐年穩步增加，這受益于當前國家醫保談判工作趨于常態化的機制，同時也體現了國家醫保基金對新型抗腫瘤藥物的支持[9]。歷年《指導原則》中醫保支付品種數量變遷情況見圖3。

2.3 歷年《指導原則》中新型抗腫瘤藥物新增品種信息

2019 年版《指導原則》較2018 年版新增了13 個品種，其中包括國產原研品種5 個;2020 年版《指導原則》較2019 年版新增了14 個品種，其中包括國產原研品種5個;2021 年版《指導原則》較2020 年版新增了17 個品種，其中包括國產原研品種7 個。所有新增品種納入《指導原則》的時間均為該品種在國內上市當年或上市后1 年，且國產原研藥品種均在上市后就被及時納入了《醫保目錄》。歷年《指導原則》中新增品種信息見表2。

2.4 歷年《指導原則》中新型抗腫瘤藥物的作用靶點變遷情況

2018 年版《指導原則》中新型抗腫瘤藥物主要作用于EGFR、HRE2、VEGFR 等傳統靶點。自2019 年版《指導原則》起，作用于PD-1、PARP、ALK、CDK等新興靶點的藥物品種數不斷增加，且國產原研品種占比較大。歷年《指導原則》中作用于各靶點的新型抗腫瘤藥物數量變遷情況見圖4。

3 《指導原則》的變遷趨勢及可能存在的問題

3.1 規范新型抗腫瘤藥物的合理使用

2018、2019 年版《指導原則》主要包含“臨床應用指導原則”和“臨床應用管理”兩大版塊。其中，“臨床應用管理”版塊僅僅概述了新型抗腫瘤藥物的臨床管理，缺乏指導內容細則，對臨床藥學團隊抗腫瘤藥物臨床管理的指導作用有限;且“臨床應用管理”版塊模糊了《指導原則》的定位，故此體例下的《指導原則》缺乏一定科學性。2020 年12 月22 日，國家衛生健康委發布了《抗腫瘤藥物臨床應用管理辦法（試行）》，正式從行政決策層面瘤藥物的臨床管理，解決了既往抗腫瘤藥物管理缺乏行政決策制度管理的漏洞[10-11]。同年，2020 年版《指導原則》刪除了“臨床應用管理”項，新增了“附表”項，旨在從衛生技術層面指導新型抗腫瘤藥物的臨床合理應用和特異性不良反應的預防和治療。至此，行政決策服務于衛生技術，進一步規范了新型抗腫瘤藥物的合理使用。

3.2 新型抗腫瘤藥物的臨床應用范圍不斷擴增

伴隨著腫瘤學科和循證醫學的快速發展，新型抗腫瘤藥物及其新的適應證被不斷批準上市，《指導原則》中新型抗腫瘤藥物的臨床應用范圍不斷擴大。其主要體現在：（1）《指導原則》納入的藥物品種數量穩步增加。2018 年版《指導原則》納入品種33 個，隨后驟增至2021年版的77 個，并且所有新增品種納入《指導原則》的時間均為該品種在國內上市當年或之后1 年，做到了上市即納入，可及時指導新上市新型抗腫瘤藥物的臨床合理使用。（2）新型抗腫瘤藥物治療覆蓋癌種范圍不斷擴大。隨著基因組學的不斷進步，以及抗腫瘤藥物作用靶點的發現和新型抗腫瘤藥物的上市均呈現出“井噴式”現象，部分小癌種既往無特效治療藥品的情況逐漸改善。在歷年《指導原則》的變遷中，作用于生殖、乳腺、軟組織、頭頸等腫瘤系統的新型抗腫瘤藥物從無到有、從少到多，增加了臨床在治療方案上的選擇性，并提高了小癌種患者對藥物的可及性。（3）循證更新新型抗腫瘤藥品適應證。由于部分新型抗腫瘤藥物作用機制是恢復免疫系統活性、作用靶點分布于不同組織細胞中等原因，其可能擁有較廣的抗瘤譜，且藥品上市后部分適應證仍在臨床研究中。如免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗于2019 年5 月被國家藥品監督管理局（National MedicalProducts Administration，NMPA）批準用于霍奇金淋巴瘤，而后續的研究又分別證實了其在食管癌、非小細胞肺癌和鼻咽癌患者的治療中存在益處[12]，且研究結果批準用于臨床的時間與卡瑞利珠單抗在歷年《指導原則》中適應證的更新時間一致，這充分體現了《指導原則》制定的科學性。

3.3 國產新型抗腫瘤藥物的發展激勵國產藥品創新

長期以來，我國都是傳統的仿制藥大國，而非制藥強國。但經過國家新藥創制重大專項的支持，擁有完全自主知識產權的靶向抗腫瘤藥物埃克替尼和阿帕替尼已經上市，這標志著我國靶向藥物的研發進入了“中國創造”階段[13]。截至2020 年1 月，我國共有821 種臨床試驗研究階段的抗癌候選藥物，其中“me-too 藥物”404 種，一類新藥359 種[14]。在歷年《指導原則》新增品種中，國產原研品種數量越來越多，且主要作用于PD-1、PAPR等新型靶點。以2021 年版《醫保目錄》為準，所有納入《指導原則》的國產原研新型抗腫瘤藥物均被納入了該版《醫保目錄》支付范圍，這不僅降低了我國藥品市場對進口藥品的依賴，還極大地減輕了腫瘤患者的經濟負擔。國產原研新型抗腫瘤藥物的不斷上市和準入《醫保目錄》，激勵了我國藥品創新。

3.4 關注治療藥物缺乏的腫瘤類型及新型抗腫瘤藥物的臨床價值

2021 年版《指導原則》納入的77 個新型抗腫瘤藥物的適應證已覆蓋了呼吸、消化、生殖等10 個腫瘤系統，但對于我國發病率較高的宮頸癌、膀胱癌等癌種，《指導原則》目前尚未納入新型抗腫瘤藥物進行用藥指導，這提示《指導原則》制定專家組在后續《指導原則》的更新中應關注當前治療藥物缺乏的腫瘤類型;此外，衛生行政部門應積極推動治療藥物缺乏的腫瘤的藥物研發工作，以未滿足的腫瘤治療需求推動藥品研發創新[14]。腫瘤藥物治療證據更新迭代快，但當前《指導原則》納入新型抗腫瘤藥物的適應證僅參考了藥品說明書，存在一定的滯后性。當現有藥物不能滿足腫瘤治療的需求時，應參考國內外權威指南及高質量的循證證據[15]，甄別納入新型抗腫瘤藥物超說明書用藥適應證[16-17]，及時提高腫瘤患者的藥物可及性和用藥合理性。

新型抗腫瘤藥物顯著延長了腫瘤患者的生存時間，但其特異性不良反應發生率高，且價格昂貴，這在一定程度上影響了其合理使用。2020 年版《指導原則》增添了“附表”項來指導特異性不良反應發生時的用藥，這進一步規范了新型抗腫瘤藥物的安全應用。但有研究發現，部分新型抗腫瘤藥物的臨床價值低，其高昂的價格并未創造相應的臨床價值，甚至未創造臨床價值[18]。而歷年《指導原則》均未提及新型抗腫瘤藥物治療各類型腫瘤的價值大小，缺失了從安全性、有效性、經濟性用藥原則上綜合指導臨床合理用藥的作用。這提示《指導原則》的后續更新可關注新型抗腫瘤藥物治療不同類型腫瘤的價值評分，降低治療中的經濟毒性，促進新型抗腫瘤藥物安全、有效、經濟的應用。

4 結語

歷年《指導原則》體例的更新旨在進一步從衛生專業技術層面指導新型抗腫瘤藥物的臨床應用，新增品種、適應證符合科學性、動態性原則，國產原研品種發展迅速，作用于新興靶點的創新品種涌現;但同時，宮頸癌、膀胱癌等癌種治療藥物缺乏，適應證的納入存在一定的滯后性，且未提及藥物治療的價值。期待未來《指導原則》的更新參考國內外權威指南、高質量循證證據，綜合性關注新型抗腫瘤藥物的臨床價值。