藥物快速衛生技術評估方法學研究

劉夢娜 吳斌 艾丹丹 許倩 李雪 陳金榆 郭武棟

關鍵詞抗腫瘤用藥;快速衛生技術評估;衛生技術評估;多準則決策分析

生命科學、生物科技、醫藥技術的創新層出不窮、日新月異，提高了健康預期目標，而不斷增長的健康需求與衛生健康事業發展不平衡、不充分成為各個國家和地區衛生健康決策者普遍面臨的現實問題。近些年來，面對新技術的廣泛應用、醫療費用的快速增長和醫療衛生體制改革中的利益調整，很多國家和地區開展了衛生技術評估（health technology assessment，HTA）工作，通過科學規范的證據分析和全面系統的綜合評估，為醫療資源配置的循證決策提供了可靠依據和選擇方案，為醫療技術準入、配置、定價、補償、管理和淘汰等政策的制定提供了證據支持。

上述循證決策需求促進了HTA方法學的研究和應用。HTA方法學包括傳統的完整HTA以及相對較新的快速衛生技術評估（rapid health technology assessment，rHTA）。完整HTA的質量較高，通常需要1～2 年的評估時間來完成。然而，衛生健康決策者往往需要及時的技術信息，以便在保證科學嚴謹性的前提下，用相對較短的時間推進決策。rHTA能夠快速收集與整合證據，整個評估過程較HTA大幅縮短，是一個新興的方法學領域，并越來越受到不同類型決策者的青睞。實證研究領域已經有了比較完整HTA和rHTA的相關研究，兩種評估方法學的研究結果都表明，完整HTA包含更多細節，但通過完整HTA和rHTA得出的總體結論是相似的[1-4]。

本研究以多準則決策分析（multi-criteria decisionanalysis，MCDA）與HTA 為基礎的Evidence and ValueImpact on Decision Making（EVIDEM）框架為綱，以抗腫瘤藥物為抓手，探索建立基于我國國情的抗腫瘤用藥rHTA方法學，具體包括評估維度、指標、數據、規則等;而后以疾病負擔較重的肺癌用藥為例，驗證rHTA方法學的科學性和實操性，以便其更廣闊的應用。

1 相關概念的介紹

1.1 HTA

HTA是利用循證醫學、衛生經濟學、社會學、醫學倫理學以及其他相關學科的原理和方法，全面系統地評價衛生技術的安全性、有效性、經濟性、創新性和公平性等，其目的是在有限的資源配置中實現價值最大化[1]。衛生技術包括藥品、診療手段和設備、公共衛生和其他衛生干預措施，科學地評估這些技術可為決策者提供衛生科學的信息。HTA可以回答該技術在真實環境里安全有效性如何，是否具有經濟性，合適的價格是多少，對醫保資金預算影響多大，其創新性是否可以有效提升患者可及性和便利性，是否可以改善患者依從性等一系列問題[2]。

1.2 MCDA

MCDA作為一項可以幫助決策者從多個角度對衛生技術進行評估的工具，通過一系列方法對衛生技術進行價值評估，從而確定最佳選擇[3-4]。在MCDA中，決策者根據研究主題，識別影響因素，制定適宜的評審標準，并對每一標準進行價值賦權，形成某主題的MCDA評價體系。然后根據評價體系對每一候選方案逐一打分，通過打分與權重計算每一候選方案的分值。MCDA評價結果使得候選方案的優缺點清晰明了，方便決策者選擇[5]。自2010 年以來，關于MCDA的研究文獻也逐漸增多，主要為MCDA應用于臨床診斷和治療、醫保報銷等決策領域[6-7]。

1.3 rHTA

rHTA又叫快速評估或快速證據評價，是根據用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統評價方法，獲取當前最佳證據并快速合成證據以滿足決策者需求的方法。rHTA方法學可以在切實可靠證據的基礎上加速整個評估過程，整個rHTA的評估過程大約需要12～24 周，這使得及時、科學的政策決策成為可能[8]。由于rHTA 及時性強且成本相對較低，越來越多的國家或地區采用了rHTA以優化其定價和調整醫保報銷目錄的決策，如加拿大、泰國、愛爾蘭等[9-10]。

簡言之，HTA是證據生產的過程，MCDA是證據應用的過程，而rHTA是HTA的一個分支，能夠快速收集與整合證據，可以更有效、及時地滿足不同利益相關方的各種需求，并廣泛應用于社會科學研究和實踐中。rHTA無疑更具時效性，但也存在固有的局限性，如文獻檢索受限、關注范圍狹窄、泛化能力有限、缺乏經濟建模和預算影響分析等。因此，在決策中使用rHTA需要作更多考量。與HTA相比，rHTA的代價是在方法學上作出的權衡。

2 抗腫瘤用藥rHTA方法學構想

2.1 基于HTA-MCDA評估經驗的EVIDEM框架

由Goetghebeur等[9]組成的EVIDEM協作組將MCDA模型與HTA結合，建立了EVIDEM框架，并用于衛生決策過程。經過10 多年的更新完善，目前研究者經常采用的為2018 年發布的第10 版EVIDEM 框架[11]，其準則分為規范化的通用準則和情景化準則2 個層面。該框架通過定性定量相結合的方式對衛生技術進行價格評估[12]。

EVIDEM 框架的具體操作步驟包括選擇和構建準則、賦權、整合和評價證據、價值的定量與定性評估、綜合價值估計及基于價值估計的排序。選擇和構建準則是根據決策目的，調整或刪除部分維度和/或指標確定評審體系的過程。賦權是利益相關者權衡各個維度、指標重要性，賦予相關權重的過程——EVIDEM框架有2 種賦權方法，分別為5 分非層級結構法和100 分層級結構法。整合和評價證據是根據矩陣手冊，對證據進行整合、分析、評價。衛生技術價值的定量與定性評估是根據評審體系及掌握證據進行打分。衛生技術的綜合價值估計是根據打分及權重測算干預措施的定量分值。基于價值估計的衛生技術排序是根據綜合價值評估結果對所有干預方案進行排序，供決策者選擇。EVIDEM 框架適用于疾病的診斷、治療、管理等領域，應用范圍包括醫療保險報銷、藥物遴選、政策制定、監管決策等，可為更加系統、透明、科學的衛生決策提

2.2 抗腫瘤用藥rHTA方法學構想

本研究基于以上HTA-MCDA評估經驗及相關文獻研究[16-17]，結合當前中國特色醫療衛生體系，建立適合本研究需求的抗腫瘤用藥rHTA方法學操作流程。抗腫瘤用藥rHTA方法學包括4 個關鍵步驟：主題遴選、評估、評審、應用及轉化（如圖2所示）。

2.2.1 主題遴選

（1）選擇優先開展rHTA的抗腫瘤用藥——選擇高優先級藥物的過程即確定哪些藥物適合進行rHTA的過程。用于評估的目標藥物主要由醫療衛生領域的專業人員和國家或地區決策者來確定，也可通過文獻檢索和國家HTA 機構的橫向掃描（horizon scanning）來確定[18]。《基本醫療保險藥物用藥管理暫行辦法》確定的基本醫療保險用藥篩選標準旨在衡量國家醫療保險基金的安全性、臨床價值、臨床可替代性、資金占用額度和可持續發展能力[5]。

（2）參照藥物選擇——參照藥物是用于治療相同病癥的替代藥物。HTA通常會對正在接受評估的擬談判藥物與其相應參照藥物進行比較。在選擇參照藥物時，通常會優先考慮相同適應證的其他藥物。參照藥物遴選應有其他證據來源作為支撐，如參考目前當地的通用模式和循證醫學及臨床實踐指南[19]。

2.2.2 評估

評估內容主要包括藥物基本信息、安全性、有效性、直接醫療費用、增量成本-效果比、預算影響分析及在其他國家報銷情況等信息。綜合這些來自真實世界和文獻的證據，為評審和形成建議提供了重要的參考依據。

（1）安全性——安全性信息側重收集3 級及以上的藥物不良反應/事件和黑框警告、其他警告和退市情況。不良反應/事件分類主要參考常見不良事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。藥物在獲批上市時會在說明書中標明不良反應、禁忌證和注意事項等安全警告信息。美國FDA也會對該藥物的一些重要風險進行警告，即黑框警告。對于上市后發現有嚴重安全問題的藥物，如果風險大于治療效益，而風險管理措施不能有效降低風險，可能會出現退市的情況。

（2）有效性——有效性信息側重收集主要臨床結局指標改善情況及臨床實踐指南推薦情況。主要臨床結局指標改善情況主要從國內外公開發表文章、關鍵臨床試驗以及真實世界數據庫中提取。對該藥物國內外臨床實踐指南進行回顧，對方案及指南推薦情況進行評估。

（3）經濟性——經濟性信息主要包括直接醫療費用、增量成本-效果比、預算影響分析結果。根據患者基本診療信息計算患者臨床用藥方案的直接醫療費用，包括藥物費用、檢查檢測費用、醫療服務費用等;構建增量成本-效果比指標，評估目標臨床用藥方案的成本-效果;匯總試點統籌地區臨床用藥方案的報銷金額和藥物數量，衡量其對醫保基金的影響。

（4）證據質量——證據等級可根據紐約州立大學醫學中心2001 年提出的證據金字塔[20]對入選研究進行排序。在循證醫學的證據金字塔中系統評估和元分析（即Meta分析）等級最高，隨后是隨機對照雙盲研究，見圖3。

2.2.3 評審

評審是多個學科、多個利益相關方的融合，進行評審時可先確定統一的評審維度及指標。然后專家根據自己的專業判斷和來自審查報告的證據，對評審維度和指標進行賦權賦分。通過對指標評審結果的均值和異常值進行判定，運用統計分析方法匯總整理專家意見。

根據每一指標的權重及指標得分匯總計算該藥物的加權分值。最終，每個藥物得到唯一對應的分值。

2.2.4 應用及轉化

評審結束后，形成評審報告，遞交至評審委員會，由評審委員會對評審結果進行審查，形成最終評審意見。未來借助相關決策部門力量，促進結果的轉化應用。

3 抗腫瘤用藥rHTA方法學的實踐與探索

3.1 主題遴選

考慮到不同癌種的流行病學和經濟負擔有所區別，本研究選擇肺癌進行實踐研究。肺癌化療藥物目前在臨床的使用較為成熟、規范，因此擬評估藥物種類聚焦在肺癌靶向藥物。本研究對2 個試點機構——A醫院和B中心肺癌晚期患者使用的靶向藥進行分析，結果發現C藥品的使用量排第1 位，而單價和費用則低于D藥品、居于第2 位。基于以上維度考量并結合臨床專家咨詢意見，遴選出在真實世界中實際用量大、總費用金額高的C藥品作為本次rHTA的目標藥物，D藥品為對照藥物。

3.2 評估

3.2.1 安全性

C藥品臨床試驗中觀測到的3 級及以上的不良事件主要為腹瀉與間質性肺病。僅有少量的患者會出現CTCAE中的3 級及以上不良事件。在A醫院和B中心的真實世界數據中，通過對患者診療記錄進行清洗，使用Stata 15.0 軟件進行統計分析，采用傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）控制C 藥品組患者和D藥品組患者組間數據偏差和混雜變量。以50 例使用D藥品的肺癌患者為基準組，選擇年齡、性別、高血壓、糖尿病和肺部感染共5 個因素作為匹配的協變量，卡鉗值設置為0.05，采用1 ∶10 臨近匹配法成功篩選出242 例使用C藥品的肺癌患者作為試驗組。匹配后共納入291例肺癌患者資料。顯著性差異分析顯示，經匹配后2 組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病和肺部感染差異均無統計學意義（P>0.05）。匹配后，D藥品組患者發生白細胞減少的概率仍然高于C 藥品組（12.24% vs. 3.31%），差異具有統計學意義（P=0.008）;其他不良事件的發生率在2 組之間沒有統計學差異。匹配后患者一般情況、不良事件發生情況詳見表1[匹配后C、D藥品組患者年齡分別為（59±14）、（56±13）歲，P=0.091]。查詢各國說明書及相關網站，結果并未在該藥的說明書上發現相關的黑框警告及退市信息。

3.2.2 有效性

與C 藥品主要臨床結局指標相關的文獻共有5篇[21-25]，其中3 篇為關鍵臨床試驗，2 篇為近5 年內的系統評價。2 篇系統評價具有較高的證據質量等級，3 篇臨床試驗均為多中心臨床隨機對照試驗，證據等級為中等。結果表明，無論是一線還是二線使用C藥品，對特定群體的無進展生存期和生活質量均有積極的影響，特別是針對帶有EGFR基因突變的腫瘤患者。檢索國內外腫瘤學會發布的最新版本指南，閱讀指南后對國內外權威指南中關于C藥品治療非小細胞肺癌（non-small-celllung cancer，NSCLC）的情況進行梳理。綜合評估美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive CancerNetwork，NCCN）、歐洲臨床腫瘤學學會（EuropeanSociety for Medical Oncology，ESMO）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南中對EGFR基因突變的NSCLC一線治療用藥推薦情況。

在A醫院和B中心真實世界數據中，D藥品組患者生存率高于C 藥品組。C 藥品組患者的1 年生存率為61.29% [95% 置信區間（confidence interval，CI）：53.2%～68.41%]，D藥品組患者的1 年生存率為75.77%（95%CI：59.36%～86.28%）;C 藥品組患者的2 年生存率為33.42%（95%CI：22.3%～44.91%），D藥品組患者的2 年生存率為54.12%（95%CI：24.99%～76.20%）。但是2 組的生存曲線出現交叉，表明2 組生存時間的影響因素不全是用藥方案的不同所致，存在混雜因素。C藥品組患者中位生存時間為16.14 個月（95%CI：13.15～20.05 個月），D藥品組患者由于隨訪時間過短，尚未觀測到中位生存時間，其第四分位數間距的生存時間為17.39 個月。Log-rank 檢驗結果顯示，2 組患者的生存時間差異無統計學意義（χ2=2.99，P=0.084）。

3.2.3 經濟性

在A醫院和B中心真實世界數據中，D藥品組的人均總費用高于C 藥品組（58 957.21 元vs. 22 726.93 元，P<0.001）;D 藥品組的人均藥品費（25 448.19 元vs.13 646.19 元，P<0.001）、人均檢查檢驗費（7 292.00 元vs. 3 748.09 元，P=0.025 ）、人均診療耗材費（4 451.32元vs. 2 003.19 元，P=0.005 ）、人均其他費用（3 230.28元vs. 1 135.50 元，P=0.011 ）也高于C 藥品組，差異具有統計學意義。

在文獻研究中，檢索到此次評審藥物C藥品與參照藥品D藥品的經濟學評價文獻共2 篇[26-27]，研究結果表明C藥品是具有成本-效果優勢的方案。暫未檢索到預算影響分析方面研究。

3.3 評審專家根據此次評審藥品C藥品及其適應證NSCLC現階段診療情況，進行了維度的賦權。對5 位專家賦權的結果進行加權平均，得到C藥品各個價值維度及指標下的唯一權重值，最終計算得到C藥品各維度下的平均權重。通過對指標評分結果均值及異常值的分析處理，以各指標評分的算術平均數乘以相應的指標權重和維度權重，得出指標加權分值（具體結果略）。

3.4 應用及轉化

最后，將上述rHTA結果以及價值量化的結果撰寫成一份報告，提交給評審委員會。由該委員會專家對結果進行審查，并結合其他證據和其他相關利益方的權益進行最終價值判斷（具體結果略），供決策者參考。

4 討論

基于HTA與MCDA結合為出發點的rHTA，需要以問題為導向，服務循證決策，原則是本土化、可操作、易實施。結合本次抗腫瘤用藥rHTA 實踐，為促進未來rHTA方法學優化與實施，筆者總結了4 點經驗與建議。

4.1 評審維度的確定需與HTA內容相結合

HTA是一個證據生產的過程，綜合考量了評估對象的安全性、有效性、經濟性等，從多視角實現了對相關證據的全面收集和分析。因此以HTA結果為基礎的維度確定，既可以發揮現有證據對決策的直接支撐，又保持了評估和評審環節的一致性，同時通過評審可以對評估內容進行反向驗證。這樣一致性的保持，既得到了文獻驗證，例如文獻綜述和專家咨詢結果顯示安全性、有效性和經濟性是價值判斷的通用維度，又凸顯了評審工作的科學性、嚴謹性、緊密型和可操作性。

4.2 多方參與以確保決策公開、公正、公平

決策是一個復雜的過程，不同利益相關者出于不同的利益考量，會對同類型的研究證據進行不同的權衡和取舍。而本模擬所借鑒的MCDA，目的就是在具有相互沖突、不可共度的利益相關者之間進行選擇，目的是做出利益共融且具有“帕累托（Pareto）最優”特點的決策。評審全流程要做到公開、公正、公平，且多方參與。利益相關者尤其不能忽略非傳統意義評審代表——患者代表及企業代表的利益。

4.3 強調評審流程的可操作性

MCDA既是方法學的探索，同時更需要通過應用實踐保持對價值維度和指標結構的持續優化，這就需要在維度全面性和實操性之間進行平衡。在應用之初，可以按照由易到難的原則，二級指標的設定不宜過多過細，指標過多會稀釋主要指標的作用，而且會降低評審專家對評審參與的依從性和投入熱情。維度結構和內容的設定秉承簡化、直接、準確的原則，但是在評分計算方面應更著重于體現科學性和嚴謹性。

4.4 信息化對評審流程的支撐

評審流程的信息化操作可以大大提高評審效率。在模擬實踐中，借助相關電子設備終端（例如手機）和統計軟件的應用（例如問卷星），可以實現評審信息的快速收集、統計和調整。從當前國際評審流程發展趨勢來看，隨著電子設備的普遍應用，評審流程將借助信息化優勢實現便捷化、可溯化和安全化。

5 結語

隨著循證醫學方法的發展，rHTA作為一種證據合成的新興方法，能夠在短時間內整合現有的真實世界數據與相關文獻資料，快速評估藥物的安全性、有效性、經濟性和其他關鍵信息，為決策者提供證據支持。目前主要應用于指導新藥研發、藥品審評審批、藥品參考定價、醫保目錄調整、基本藥物遴選、臨床合理用藥等領域。但是目前國際上尚無公認的rHTA方法和流程，多數國家和地區多基于自身決策需求因地制宜開發相應的快速評估指南。因此本研究基于我國醫療衛生服務體系獨有特點，開發了rHTA方法學和操作流程，并通過2 個試點機構的數據，以C藥品為例對rHTA方法學的科學性、可行性進行了全流程驗證。但由于rHTA強調時效性，證據收集和評審方面可能存在偏倚，因此在結論推廣的同時，應積極進行后效評價，保持對評估結果的持續優化或者必要時開展完整的評估，用更多且全面的證據來驗證和完善rHTA的方法和應用。