通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥的薈萃分析*

徐曉燕，樊根豪，孫 恒，王永霞

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

在大多數發達國家中，冠狀動脈粥樣硬化導致的心臟病是主要死亡原因之一[1]。心血管疾病的發病率及病死率呈逐年上升態勢，而且有逐步年輕化的趨勢，近幾年甚至出現農村病死率高于城市的情況[2]，應該與經濟的發展、社會壓力增加和人們生活結構的改變有關。在眾多影響人們病死率的心血管疾病中，冠心病(coronary heart disease，CHD)首當其沖，占心血管疾病患病總人數的3.7%。CHD是由冠狀動脈粥樣硬化引起心肌缺血缺氧所致的心臟病。心絞痛與冠狀動脈供血不足密切相關，其發病機制可能與細胞的凋亡和自噬、炎癥應激反應、內皮功能損傷等有關。冠心病心絞痛患者若病情危重，可引起猝死、心肌梗死等不良事件，給家庭和社會帶來沉重負擔[3]。導致CHD的原因很多，其中比較明確的致病原因包括高血壓病、慢性腎病、糖尿病、煙酒史、年齡、性別、家族史等[1]。西醫學認為斑塊形成是一種不可逆的過程，故針對CHD的治療是終身治療。中醫學認為，冠心病心絞痛可歸為“胸痹”“真心痛”等范疇。《金匱要略》中將胸痹的病機概括為“陽微陰弦”，被人們遵從至今。雖然古人不能清楚地了解心臟內部結構及血管狹窄的情況，但歷代醫家創制的瓜蔞薤白類方臨床效果極佳。中醫學認為，該病病因為氣滯、瘀血、痰濁、寒凝痹阻心脈，血瘀貫穿于整個病程。中醫學古籍中雖然沒有對血脂的明確記載，但當代中醫認為血脂乃血中痰濁之物，過多或過久聚集則導致脈道不通或血瘀。西醫學認為，高脂血癥(hyperlipemia，HLP)是指由于脂肪代謝或功能異常導致血液中脂質或脂蛋白水平異常升高，高脂血癥患者患心血管疾病的可能性大約是正常人的2倍[4]，其可能機制包括過多的游離脂肪酸釋放、促炎細胞因子的產生、凝血因子和纖維蛋白溶解的損害[5]。因此，血脂屬于CHD的重要危險因素，控制好血脂水平對CHD的預防及預后至關重要。中醫藥的發展首先需要便民。中藥湯劑雖然便于隨癥加減，煎煮過程中伴隨各種化學反應有利于藥效的充分發揮，但是湯劑味道不佳，不便攜帶。中成藥的出現彌補了湯劑的缺點。通心絡膠囊是一個中藥復方。現代藥理學研究[6]表明，該藥具有擴張冠狀動脈、緩解血管痙攣、改善心肌缺血、抑制斑塊形成、抗血小板聚集、保護內皮細胞、緩解無復流等作用。有研究[7]表明，通心絡膠囊除了可以常規抗動脈粥樣硬化外，還能夠預防內膜中層厚度、斑塊面積和血管重塑的進展。雖然單純西藥治療冠心病心絞痛合并高脂血癥取得了一定的療效，但筆者對通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥進行系統評價，發現中西醫聯合治療該病能取得更好的療效。基于此，筆者對通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥的文獻進行薈萃分析，以期為擴大通心絡膠囊的臨床運用范圍提供依據，使患者得到更優質的治療，為中醫藥的發展添柴加薪。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

主要檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網、萬方等數據庫。檢索時間：建庫至2020年10月。檢索文章類型：隨機對照試驗(RCT)。檢索方法：主題詞、自由詞或主題詞結合自由詞。中文檢索詞：通心絡膠囊，冠心病，穩定性心絞痛，不穩定性心絞痛，高脂血癥。英文檢索詞：Tong-Xinluo Capsule，Angina pectoris of coronary heart disease，hyperlipemia。

1.2 納入文獻標準

1.2.1 研究類型

通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥的RCTs。

1.2.2 納入標準

冠心病心絞痛的診斷按照《關于冠狀動脈性心臟病命名及診斷標準的建議》[8]和《不穩定型心絞痛的診斷和治療建議》[9]相關標準，高脂血癥的診斷按照《血脂異常防治建議》[10]《內科學》[11]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]相關標準，性別、年齡均可。

1.2.3 用藥情況

對照組根據患者病情給予常規西藥治療；治療組加用通心絡膠囊。

1.2.4 觀測指標

①心絞痛療效；②心電圖療效；③總膽固醇(TC)；④甘油三酯(TG)；⑤高密度脂蛋白(HDL-C)；⑥低密度脂蛋白(LDL-C)；⑦不良反應或不良事件。

1.3 排除文獻標準

①非RCT、動物實驗、文獻綜述、系統評價、數據挖掘等；②干預措施除通心絡膠囊外還聯合其他藥物；③除不良反應無上述其他觀測指標。

1.4 篩選文獻過程與方法學質量評價

由3名研究者依據納入文獻標準和排除文獻標準對文章進行篩選，獨立評估和提取數據，意見不一致時由3者討論協商解決或由第三方給予意見。采集信息包括：發表年限、樣本量、療程、干預措施、劑量、服法、觀測指標等。

使用Cochrane 手冊對納入的文獻進行質量評價，主要包括以下6個方面：隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚來源。評價等級包括：低風險、高風險和不清楚。

1.5 統計學方法

使用RevMan 5.3軟件對納入數據進行整理分析。對異質性較大的指標進行敏感性分析或亞組分析。使用TSA 0.9.5.10 Beta 軟件進行試驗序貫分析(TSA)。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程

共檢索到2 973篇文獻。將文獻題目導入 NoteExpress 3.2.0 軟件進行查重，得到916篇文獻，經過層層剔選，最終納入24篇文獻[13-36]。具體流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

共納入24篇文獻[13-36]；共1927例患者，其中治療組1 005例、對照組922例。所有納入文獻經統計學分析均未發現組間差異。結果顯示，23篇文獻[13-20,22-36]報道了TC，23篇文獻[13-20,22-36]報道了TG，11篇文獻[13-18,25,30-31,33,35]報道了LDL-C，19篇文獻[14-15,17,19-20,22-31,33-36]報道了HDL-C， 15篇文獻[17-20,22,24,25-31,34,36]報道了心絞痛療效，15篇文獻[15,19,20,22-31,34,36]報道了心電圖療效，9篇文獻[13-14,17-19,21,30,32-33]報道了不良反應或不良事件。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻質量評價

采用 Cochrane手冊對納入24篇文獻[13-36]進行評價，有22篇文獻均說明隨機分組但未具體描述隨機方法[13-32，35-36]，僅1篇文獻[14]標明隨機配對設計，24篇文獻均未提及分配隱藏及雙盲。有1項[21]研究數據不完整，1項[16]未提前說明觀察指標，可能存在選擇性報告偏倚。納入文獻均無法判斷是否存在其他重要偏倚風險，具體評價信息見表2、圖2。

圖2 納入研究產生偏倚風險的項目所占比例

表2 納入研究方法學質量評價

續表2 納入研究方法學質量評價

2.4 Mete分析

2.4.1 TC

23項研究[13-20,22-36]報道了TC的變化情況，結果顯示，各研究間異質性較大(MD=-1.24，95%CI[-1.55，-0.93]，P<0.000 01，I2=96%)。采用隨機效應模型進行 Meta分析，結果表明，通心絡膠囊在降低TC方面優于對照組。見圖3。

圖3 總膽固醇的Meta分析

2.4.2 TG

23項研究[13-20,22-36]報道了TG的變化情況，結果顯示，各研究間異質性較大(MD=-0.50，95%CI[-0.65，-0.34]，P<0.000 01，I2=88%)。采用隨機效應模型進行 Meta分析，結果表明，通心絡膠囊在降低TG 方面優于對照組。見圖4。

圖4 甘油三酯的Meta分析

2.4.3 LDL-C

11項研究[13-18,25-26,31,33,35]報道了LDL-C的變化情況，結果顯示，各研究間異質性較大(MD=-0.69，95%CI[-0.89，-0.48]，P<0.000 01，I2=92%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明，通心絡膠囊在降低LDL-C方面優于對照組。見圖5。

圖5 低密度脂蛋白的Meta分析

2.4.4 HDL-C

19項研究[14-15,17,19-20,22-31,33-36]報道了HDL-C的變化情況，結果顯示，各研究間異質性較大(MD=0.29，95%CI[0.27，0.30]，P<0.000 01，I2=78%)。采用隨機效應模型進行 Meta分析，結果表明，通心絡膠囊在升高HDL-C方面優于對照組。見圖6。

圖6 高密度脂蛋白的Meta分析

2.4.5 心絞痛療效

15項研究[17-20,22,24-31,34,36]報道了心絞痛療效，結果顯示，各研究間異質性較大(RR=1.35，95%CI[1.24，1.46]，P<0.000 01，I2=38%)。采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明，通心絡膠囊在緩解心絞痛療效方面優于對照組。見圖7。

圖7 心絞痛療效的Meta分析

2.4.6 心電圖療效

15項研究[15,19-20,22-31,34,36]報道了心電圖療效，結果顯示，各研究間同質性較好(RR=1.30，95%CI[1.22，1.40]，P<0.000 01，I2=2%)。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明，通心絡膠囊在改善心電圖療效方面優于對照組。見圖8。

圖8 心電圖療效的Meta分析

2.4.7 不良反應或不良事件

9篇文獻[13-14,17-19,21,30,32-33]報道了不良反應或不良事件，結果顯示，各研究同質性較好(RR=1.84，95%CI[1.05，3.24]，P=0.11，I2=35%)。采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明，在治療冠心病心絞痛合并高脂血癥不良反應或不良事件方面，試驗組與對照組對比，差異無統計學意義(P>0.05)，均未出現嚴重不良反應。見圖9。

圖9 不良反應的Meta分析

2.5 敏感性分析及亞組分析

為進一步明確異質性來源，對HDL-C結局指標進行敏感性分析，閱讀原文發現，異質性來源于納入病例的基礎血脂未進行統一界定，其中朱春海[24]研究中納入的平均HDL-C為0.52，0.63，而其余研究納入的平均HDL-C均大于0.9；在刪除朱春海[24]研究后，結果顯示，各研究間異質性較小(MD=0.29，95%CI[0.28，0.30]，P<0.000 01，I2=36%)。采用固定效應模型進行Meta分析，結果表明，通心絡膠囊在升高HDL-C方面優于對照組。見圖10。

圖10 高密度脂蛋白的敏感性分析

對心絞痛療效結局指標進行敏感性分析，閱讀原文發現，蔡海堅[28]及張艷琴等[25]的研究中心絞痛療效標準界定與其他研究不同；在刪除蔡海堅[28]及張艷琴等[25]的研究后，結果顯示，各研究間異質性較低(RR=1.38，95%CI[1.28，1.51]，P<0.000 01，I2=19%)。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明，通心絡膠囊在緩解心絞痛療效方面優于對照組。見圖11。

圖11 心絞痛療效的敏感性分析

對TC、TG結局指標按療程、樣本量、文獻年份、藥物使用劑量、性別、年齡等進行敏感性分析及亞組分析，結果未找到異質性來源。

2.6 證據質量的 GRADE 評價

運用 GRADE 對各項研究的結局指標進行證據分級，主要包括質量偏倚風險、發表局限性、結果一致性、證據直接性和結果精準度5個方面。根據以上條件對納入研究進行證據質量分級，結果顯示，相關結局指標的證據質量等級均為低級。見圖12～13。

圖12 GRADE證據評價

圖13 GRADE證據評價

2.7 偏移風險評估

對TC、TG進行發表偏倚風險評估，如圖所示，中線兩側分布不均勻，說明存在偏倚風險，分析其可能原因為納入文獻證據質量、指標基線資料及指標測量方法等。見圖14～15。

圖14 總膽固醇的漏斗圖

圖15 甘油三酯的漏斗圖

2.8 試驗序貫分析(TSA)

對心絞痛臨床療效進行序貫分析，結果發現，使用心絞痛臨床療效指標的文獻共15篇，I類錯誤定義為5%，統計學效能為80%，橫軸設定為累積樣本量也為期望信息值(RIS)，累計的Z值在納入的第15項研究后穿過傳統界值和TSA界值，得到肯定結論，見圖16。懲罰后的曲線超過了傳統界值Z=1.96，進一步驗證了圖16的結論，見圖17。為彌補Meta可能假陽的缺點，經過TSA校正后，結論更具可信性。

圖16 臨床療效的試驗序貫分析

圖17 臨床療效的試驗序貫分析

3 討 論

冠心病心絞痛是心血管常見疾病，有著高發生率及高復發率，給患者的生活質量和經濟帶來嚴重影響[37]。心絞痛不僅存在于阻塞性冠狀動脈疾病，還會因冠狀動脈痙攣及微循環病變導致供血不足而引起[38]。冠狀動脈系統不但包括粗大可見的三支血管，而且包括分布廣泛的微血管。冠狀動脈微循環障礙在心絞痛的發病過程中起著重要作用，導致冠狀動脈沒有硬化或阻塞的患者同樣會出現心絞痛癥狀。目前認為，其發病機制與微血管異常擴張及血管痙攣等相關[39]。有研究[40]表明，超過2/3的CHD患者存在微循環障礙問題。因此，冠脈微循環問題值得臨床加倍重視。高脂血癥導致血液黏稠度增高，脂質在血管內沉積，損傷血管內膜，促使動脈粥樣硬化，進一步加速冠心病的進展與演變。如今，CHD也在朝年輕化發展。DURAN M[41]等收集60歲以下的冠狀動脈疾病患者作為研究對象，結果發現，吸煙及血脂水平可作為年輕人CHD的獨立預測因素。一項回顧性研究[42]發現，高血壓病及高膽固醇血癥可以單獨影響CHD的發生發展，兩者共同作用不僅可以疊加作用效果，甚至可以擴大作用效果。由此可見，血脂的控制水平是治療冠心病的關鍵，也直接影響著冠心病的復發率[43]。冠心病心絞痛在抗血小板聚集、降脂穩斑、擴張血管等基礎治療后仍然有著較高的再住院率，同時他汀的運用也不乏出現一些肝功能受損的副作用，大量的西藥治療會增加副作用出現的概率，也會降低患者的依從性。

幾千年來，中醫藥在疾病的診斷及治療過程中發揮著神奇的療效，西醫學中很多難以解決的問題也在中醫藥治療中找到突破，充分展現了中醫藥的精妙。近年來，中醫藥在心血管疾病中的運用越來越多，為心血管疾病的治療注入新思路。中醫學早在《黃帝內經》中就出現“絡脈”一詞，經后世發展，清代葉天士創立“絡病學說”，提出“久病入絡”的觀點[44]。總的來說，絡病多為氣虛，失于運化推動，導致邪氣聚集；其次，絡病多屬陰證，陽氣不足，失于溫煦，導致病理產物產生。后世也根據此理論診斷和治療眾多疾病，如多囊卵巢綜合征等。冠狀動脈微循環障礙導致心肌重構的原理與脈絡學說的觀點很相似。通心絡膠囊是根據中醫學絡病理論創制的復合中成藥。現代研究表明, 通心絡膠囊方中人參的主要成分人參皂苷可抑制炎癥表達，提高心功能，擴張血管，調節腸道菌群，從而降低血脂等；水蛭主要成分水蛭素可抑制血小板聚集，減少纖維蛋白；全蝎具有息風通絡、散結止痛的作用；赤芍涼血，活血；蟬蛻祛風邪，通經絡。諸藥合用，具有保護內皮功能、調脂降纖、抗炎擴管、抗動脈粥樣硬化等作用[45-47]。該藥副作用小，經濟實惠，臨床療效確切，在治療冠心病心絞痛合并高脂血癥方面效果顯著。

本研究結果顯示，在常規西藥治療的基礎上聯合通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥能顯著降低LDL-C、TG、TC，提高HDL-C，改善心絞痛療效、心電圖療效，不良反應發生率低。然而，本研究尚存在以下局限性：第一，共納入24篇文獻，其中22篇提及隨機，但未具體描述隨機方法，僅1項研究提及隨機配對設計，納入研究的證據質量普遍較低，缺乏多中心、雙盲等隨機對照試驗；第二，納入研究樣本量差異較大，最大樣本量為162例，最小為50例，數量選擇離散度較大，且沒有具體描述樣本量估算方法；第三，納入標準不嚴格，對患者年齡、性別以及是否合并基礎疾病沒有統一的界定，可能會增加臨床異質性；第四，不同研究中血脂指標的正常范圍存在一定的差異，可能使系統評價的結果產生偏差；第五，各個研究中通心絡膠囊使用劑量有稍微差別，其中14項研究為4粒/次、3次/d，7項研究為3粒/次、3次/d，1項研究為2粒/次、3次/d，2項研究為2～4粒/次、3次/d，可能會影響臨床療效，增加研究的異質性；第六，納入研究的療程差異性較大，影響系統評價的結果；第七，納入研究年代稍遠，可能與現在的觀點及治理指南稍有差異。

綜上所述，在常規西藥治療基礎上加用通心絡膠囊治療冠心病心絞痛合并高脂血癥能有效改善患者心絞痛癥狀及心電圖表現，同時具有降低血脂的作用，且不良反應較少，具有安全可靠性。但由于納入文獻的質量不高，因此，將來需要更高質量的臨床及動物研究進一步驗證并探知通心絡膠囊的安全有效性及更多未知的功效，以便更好地指導臨床。