抗肺纖合方劑聯合西醫常規治療肺間質纖維化的療效及對炎癥因子水平、肺部損傷情況和肺功能的影響*

崔付生

(南陽市第三人民醫院呼吸科，河南 南陽 473000)

肺間質纖維化又稱肺纖維化，是由于纖維細胞增殖導致的間質性肺疾病終末期病理改變，高發于40～50歲人群，男性患病率高于女性[1-2]。隨著影像學檢查的不斷進步，肺間質纖維化的臨床診斷率逐年增長。既往研究顯示，肺間質纖維化多為吸煙、病毒感染、環境污染等多種因素誘發的慢性呼吸系統疾病，早期發病隱匿，以呼吸困難、咳嗽等為主要臨床表現，隨著病情發展，患者肺部組織結構改變，肺部功能嚴重受損，影響患者的生活質量及生命健康[3-4]。目前，臨床對于肺間質纖維化的發病機制雖然尚未闡明，但隨著影像學和細胞學的廣泛運用，認為炎癥細胞浸潤肺泡是形成纖維細胞灶的主要病理特征[5]。西醫治療該病主要采用糖皮質激素和免疫抑制劑控制肺纖維化的病情發展，但用藥時間長，存在較大的不良反應或加重感染，因此，尋求更加安全有效的方法十分重要。近年來，中醫治療肺間質纖維化取得了較為理想的效果。該病屬中醫學“肺痹”“肺痿”“咳嗽”等范疇，多因氣陰不足、氣血不充、痰瘀阻絡、正氣虛損等導致肺失濡潤[6-7]。2018年4月—2020年6月，筆者采用抗肺纖合方劑聯合西醫常規治療肺間質纖維化45例，觀察其臨床療效及對炎癥因子水平、肺部損傷情況和肺功能的影響，總結報道如下。

1 一般資料

選擇南陽市第三人民醫院呼吸科就診的肺間質纖維化85例，根據治療方法不同分為治療組和對照組。治療組45例，其中男29例，女16例；年齡35～56歲，平均(43.17±5.29)歲；病程2～6年，平均(4.74±1.26)年；病情分級[8]為早期21例，中期24例。對照組40例，其中男26例，女14例；年齡34～56歲，平均(42.85±5.61)歲；病程2～6年，平均(4.56±1.24)年；病情分級為早期19例，中期21例。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《特發性肺纖維化診斷臨床指南(摘譯)》[9]中肺間質纖維化的診斷標準。

2.2 中醫辨證標準

按照《特發性肺纖維化中醫證候診斷標準(2019版)》[10]相關診斷標準，辨證為氣虛痰瘀阻肺型。主癥：喘促,氣短, 咯痰, 神疲乏力,舌淡,苔薄白，脈沉細或弱。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者；②經影像學檢查確診為肺間質纖維化者；③入組前未進行相關治療或易導致研究數據不準確的治療者；④對本研究知情同意者。

3.2 排除病例標準

①凝血功能障礙者；②對受試藥物成分過敏或不耐受者；③有嚴重的肝腎等重要臟器功能不全者；④精神病患者；⑤伴有其他可導致咳嗽等癥狀的呼吸系統疾病者；⑥肺間質纖維化晚期危重患者；⑦急性間質性肺炎患者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

4 治療方法

兩組均采用西醫常規治療，持續低流量吸氧8 h/d，采用解痙、化痰藥物，吸煙患者實施戒煙干預。

對照組在西醫常規治療基礎上口服醋酸潑尼松片(由天津天藥藥業股份有限公司生產，產品批號170101，5 mg/片)，30 mg/次，1次/d，連續服藥4周后調整劑量為15 mg/次、1次/d，再持續服用8周后以10 mg/次、1次/d的劑量維持治療；環磷酰胺片(由通化茂祥制藥有限公司生產，產品批號170319， 50 mg/片)，3 mg/(kg·d)，1次/d，連續服藥3周后停藥1周，再重復維持治療。

治療組在對照組治療基礎上加服抗肺纖合方劑，藥物組成：太子參30 g，黃芪15 g，茯苓15 g，丹參15 g，浙貝母12 g，蛤殼15 g(另包先煎)，地龍10 g，川芎10 g，仙鶴草10 g，白花蛇舌草20 g，郁金15 g，益母草12 g，黃芩12 g，夏枯草12 g。1劑/d，水煎，分早晚2次口服。

一是完善和規范志愿服務管理機制。首先可依托福建省志愿者招募注冊信息化管理平臺，建立泉州的志愿服務人員資料庫，加強對志愿服務人員的整合與管理。其次，通過福建省志愿者招募注冊信息化管理平臺定期發布需求信息，使志愿者能夠快速獲得信息，并根據自己的時間和專業特長靈活地選擇志愿服務項目，實現供需有效對接。二是建立多種形式的志愿服務獎勵制度。如給予一定的物質獎勵、頒發志愿者服務證書等。三是完善資金保障機制。一方面，繼續爭取政府資金支持；另一方面，動員社會各界為志愿服務提供財力和物力支持。

兩組均于治療3個月后判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 炎癥因子水平

兩組患者分別于治療前后抽取靜脈血5 mL，以離心半徑13.5 cm、轉速3 000 r/min離心5 min，取上清液，采用全自動生化分析儀(由南京貝登醫療股份有限公司生產，BS-280型)檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平。

5.2 肺部損傷情況

兩組患者分別于治療前后采用胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)對左、右肺的上、中、下肺葉進行檢查，觀察肺小葉間隔增厚、小葉內間質增厚、蜂窩肺、磨玻璃密度影、胸膜下線影情況。

5.3 中醫證候積分

按照中醫證候評分標準[11]對兩組患者癥狀按嚴重程度進行評分，輕度計2分，中度計4分，重度計6分。

5.4 生活質量

采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)[12]對肺功能進行評分。SGRQ共50個條目，每個條目根據嚴重程度分數遞增，包括癥狀評分、活動評分和影像評分3個主要方面，根據不同的問題權重進行積分，匯總得分越高說明生活質量越差。

5.5 肺功能指標

采用肺功能檢測儀(由四川思科達科技有限公司生產，S-980A Ⅲ型)檢測兩組患者治療前后用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、肺總量(total lung capacity，TLC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、肺一氧化碳彌散量。

5.6 不良反應

6 療效判定標準

按照《特發性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》[13]相關標準。顯效：咳喘等臨床癥狀明顯改善，活動能力提高，HRCT檢查提示肺間質病變減輕，TLC增加≥10%。有效：咳喘等臨床癥狀有所改善，活動能力有所提高，HRCT檢查提示肺間質病變無明顯改變，TLC增加<10%。無效：未達到上述標準，甚至出現惡化。

7 統計學分析

8 結果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.09，P<0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組肺間質纖維化患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后TNF-α、IL-1β水平對比

治療后，兩組TNF-α、IL-1β水平均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組肺間質纖維化患者治療前后TNF-α、IL-1β水平對比

8.3 兩組治療前后肺部損傷情況對比

治療后，兩組小葉間隔增厚、小葉內間質增厚、磨玻璃密度影、蜂窩肺、胸膜下線影例數均明顯減少，且治療組改善程度優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組肺間質纖維化患者治療前后肺部損傷情況對比 例

8.4 兩組治療前后中醫證候積分對比

治療后，兩組中醫證候積分均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組肺間質纖維化患者治療前后中醫證候積分對比 分，

8.5 兩組治療前后SGRQ評分對比

治療后，兩組SGRQ評分均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組肺間質纖維化患者治療前后SGRQ評分對比 分，

8.6 兩組治療前后肺功能指標對比

治療后，兩組FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳彌散量均明顯升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組肺間質纖維化患者治療前后肺功能指標對比

8.7 兩組不良反應對比

兩組對比，經χ2檢驗，χ2=4.48，P<0.05，差異有統計學意義。見表7。

表7 兩組肺間質纖維化患者不良反應對比 例

9 討 論

肺間質纖維化屬于臨床呼吸科較為難治的疾病，因長期吸入粉塵、煙塵、細菌或藥物影響等引起慢性肺間質病變。有研究[14]顯示，吸煙患者占肺間質纖維化患者總數的80%以上。在HRCT下，肺間質纖維化主要表現為肺組織小葉間隔增厚、肺下葉蜂窩狀肺氣腫、胸膜下弧線影等影像[15]。該病主要是由于肺部炎癥因子侵蝕導致肺泡持續性損傷，肺泡組織被反復破壞、修復、重建出現異常修復導致疤痕形成，引起肺組織纖維化，呼吸功能受損，患者出現干咳、進行性呼吸困難等臨床表現[16-17]。隨著病情的發展和肺部損傷的加重，其致殘率、病死率逐年升高，給患者的生活及身心造成嚴重影響[18]。臨床多采用激素聯合免疫抑制劑治療該病，通過抑制炎性因子釋放促使凋亡而起到免疫抑制的作用，減少肺泡損傷[19]。然而，患者經過長時間治療后僅癥狀、體征得到改善，肺功能改善不理想，且存在較為明顯的不良反應如潰瘍、胃腸道反應等，導致患者預后效果差。

中醫學認為，肺間質纖維化主要病因是外邪入肺[20]?！督饏T要略心典》曰：“肺為嬌臟，熱則氣爍，故不用而痿；冷則氣阻，故亦不用而痿。”《證治準繩》載：“勞傷血氣，腠理虛而風邪乘之，內盛于肺也……久久不瘥，已成肺痿也?！狈尾〖捌?，病久傷腎，造成肺、脾、腎皆氣虛，氣血失調、氣脈閉阻導致榮衛不清、津液不通、氣血不充、絡脈瘀阻，此乃肺間質纖維化發生及病情加重的主要原因[21]?！夺詤冏鹕珪份d：“肺痿，久咳氣虛，有熱則成痰……忌辛、燥、升、散、溫、熱。”因此，中醫治療應主要體現在潤、化、補、消4個方面，潤為潤肺，化為化痰，補為補氣補益，散為活血散結[22]。

本研究所用抗肺纖合方劑方中太子參歸脾、肺經，具有生津潤肺、滋陰益氣、健脾安神之功效，主治肺虛咳嗽、久病氣虛、津液不足、脾虛泄瀉、陰虛血熱，故為君藥[23]。黃芪歸肺、脾經，補肺氣，益衛氣，用于治療肺氣虛弱、咳喘氣短，輔太子參補虛固表，增強補中益氣之效；茯苓主治痰飲眩悸、脾虛食少、心神不安，有利水滲濕的作用，輔太子參健脾寧心、滋陰生津；丹參歸心、肝經，活血祛瘀，涼血止痛，清心除煩；浙貝母“解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家夾風火者有痰者宜此”；蛤殼主咳逆上氣、痰熱咳嗽，與浙貝母合用具有清肺化痰、軟堅散結的作用，輔太子參潤肺通氣。以上藥物共為臣藥。地龍清熱定驚，清肺平喘；川芎解郁通達，活血行氣；仙鶴草收斂止血，解毒補虛；白花蛇舌草消炎解毒，清熱活血；郁金理氣散瘀，涼血解郁；益母草清熱解毒，活血止痛；黃芩燥濕清熱，主治肺熱咳嗽、血熱妄行等；夏枯草平肝清熱，消腫散結。以上共為佐使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣補益、清熱化痰、祛邪扶正之效。

炎癥因子的升高可促進肺成纖維細胞的快速增殖。本研究結果顯示，治療組治療后TNF-α、IL-1β水平低于對照組(P<0.01)，說明抗肺纖合方劑聯合西醫常規治療能有效降低肺間質纖維化患者的炎癥水平。研究[24]表明，白花蛇舌草、黃芩、丹參等藥物的活性成分具有抗菌消炎的作用，其中黃芩對肺炎雙球菌等菌群具有較強的抗菌作用，白花蛇舌草可通過刺激吞噬細胞活力而起抗菌消炎的作用。此外，醋酸潑尼松片和環磷酰胺片均可抑制巨噬細胞、淋巴細胞在肺間質中的水平，從而減緩炎癥發展[25]。治療后，經HRCT檢查，治療組小葉間隔增厚、小葉內間質增厚、磨玻璃密度影、蜂窩肺、胸膜下線影均較對照組明顯改善(P<0.05或P<0.01)，說明抗肺纖合方劑能有效改善患者肺部狀態。此可能與抗肺纖合方劑行氣活血、減緩炎癥發展的作用相關，通過降低細胞因子對纖維細胞的刺激，以及太子參、黃芪、浙貝母等藥物潤肺通絡的作用，增強肺基質修復作用，改善癥狀[26]。治療后，治療組中醫證候積分、SGRQ評分均較對照組明顯降低(P<0.01)，說明抗肺纖合方劑能有效改善患者的癥狀和體征，提高患者生活質量。此與方中太子參、黃芪等補益肺氣，蛤殼清熱化痰、軟堅散結，丹參、川芎等活血化瘀通絡，茯苓健脾補中，浙貝母清熱潤肺，從而減輕肺組織持續損傷，起到化瘀祛痰、散結通絡的作用有關[27-28]。治療后，治療組FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳彌散量均較對照組明顯升高(P<0.01)，說明抗肺纖合方劑能顯著改善患者肺功能。此結果與既往相關研究[29]報道結果相符，原因是抗肺纖合方劑諸藥能在對癥治病的同時滋補潤肺、養肝益脾，在改善肺功能的同時促進患者機體活動功能恢復。治療組有效率高于對照組(P<0.05)，說明加用抗肺纖合方劑較單純西藥能更有效地改善疾病和控制病情發展[30]。此外，治療組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，說明加用抗肺纖合方劑能降低不良反應發生情況，這與抗肺纖合方劑中的仙鶴草、丹參、白花蛇舌草、益母草等藥物有效活性成分具有清熱解毒的作用相關[31]。

綜上所述，抗肺纖合方劑聯合西醫常規治療肺間質纖維化有較好療效，能夠有效減輕炎癥，緩解臨床癥狀，改善肺部損傷，減緩病情發展，改善肺功能，提高生活質量，且不良反應少，值得臨床推廣運用。但由于本研究樣本量小，未進行長期觀察，對于抗肺纖合方劑能否長期改善患者肺功能需要進一步觀察和研究。