肝細胞腺瘤超聲造影與增強CT表現對比分析

陳凱玲，羅榮奎，朱宇莉，宋旭豪，韓 紅，董 怡，季正標，王文平*

1. 復旦大學附屬中山醫院超聲科，上海 200032 2. 上海市影像醫學研究所，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院病理科，上海 200032 4. 復旦大學附屬中山醫院放射科，上海 200032

肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是一種罕見的肝臟良性腫瘤，其危險因素包括肥胖、類固醇激素、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病等［1］。因HCA發病率低，目前關于HCA影像學表現的研究較少［2］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）使用的血管內造影劑能夠實時動態觀察肝臟局灶性病變（focal hepatic lesions，FLLs）的微循環灌注而顯著提高對病變良惡性的診斷［3］。增強計算機斷層掃描（contrast-enhanced computerized tomography，CECT）能全面系統評估FLLs在不同增強時期的影像學特征，尤其對多發性和特殊位置的病灶有獨特優勢［4］。兩種影像學檢查皆可反映FLLs的形態學和血流動力學特征，本研究通過分析HCA在CEUS及CECT的影像學表現，探討兩種檢查對HCA的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2020年12月在復旦大學附屬中山醫院手術后病理確診為HCA且術前均行CEUS和CECT檢查的21例患者的資料。其中男性15例，女性6例，年齡19～67歲，中位年齡39歲；2例患者有乙型肝炎病毒感染史，但無肝硬化，所有患者無丙型肝炎病毒感染史，且血清甲胎蛋白、異常凝血酶原等腫瘤標志物均在正常范圍；4例患者超重，余體質量在正常范圍；1例服用避孕藥2年，余無激素類藥物服用史；2例因腹痛就診，余無明顯臨床癥狀；19例為單發病灶，2例為多發病灶，多發病灶僅納入最大者。

納入標準：（1）所有病灶經手術后病理確診為HCA；（2）灰階超聲（B-mode ultrasound，BMUS）清 晰 顯 示 病 灶；（3）CEUS及CECT檢查前未行任何治療；（4）影像學檢查與獲取病理時間間隔＜4周。

排除標準：（1）未進行CEUS或CECT檢查；（2）CEUS圖像存儲時間短、部分圖像丟失等原因所致無法分析；（3）CECT圖像采集時間不當等所致信息缺失。

1.2 檢查方法

1.2.1 CEUS檢查 采用GE LOGIQ E9和PHILIPS EPIQ 7超聲診斷儀，配備凸陣探頭及CEUS軟件，探頭頻率2.5～5.0 MHz，機械指數＜0.10。患者檢查時仰臥位或左側臥位，灰階超聲觀察病灶的位置、大小、數目、內部回聲、形態、邊界等特征。彩色多普勒超聲（color Doppler flow imaging，CDFI）檢測病灶周圍及內部血流信號并測量阻力指數（resistance index，RI）。選取最佳切面切換造影模式，經前臂靜脈快速團注造影劑SonoVue 2.0 mL，隨后用5 mL生理鹽水沖管。連續觀察5 min并存儲動態圖像。重復注射時，間隔至少15 min。

1.2.2 CECT檢查 使用Siemens 64排CT掃描儀進行上腹部檢查，參數設置：層厚3 mm、管電壓120 kV、電流250～300 mA。平掃后進行增強掃描，對比劑選用碘海醇，采用高壓注射器經肘靜脈以2.5～3.0 mL/s的速度注入，注射劑量為1.5 mg/kg。掃描并存儲動脈期、門脈期及延遲期的圖像上傳至工作站。

1.3 圖像分析

1.3.1 CEUS圖像分析 2名5年以上CEUS經驗的超聲科醫師根據2020年世界超聲醫學與生物學聯合會（World Federation of Ultrasound in Medical and Biology，WFUMB）肝 臟CEUS指 南［5］，觀 察動脈期（0～45 s）、門脈期（45～120 s）及延遲期（120～300 s）的增強表現，包括增強程度（高回聲增強、等回聲增強、低回聲增強），動脈期增強方式（整體增強、向心性增強、離心性增強），達峰時均勻性（均勻、不均勻），包膜下增強血管影（有、無），病灶內灌注缺損區（有、無）。

1.3.2 CECT圖像分析 由兩名主治醫師以上職稱的放射科醫師獨立閱片，分析病灶在動脈期的增強程度（高密度增強、等密度增強、低密度增強），達峰時均勻性（均勻、不均勻），包膜下增強血管影（有、無），門脈期及延遲期的增強減退情況，意見不一致時討論后達成共識。

1.4 HCA分子分型 根據免疫組化及基因表型特點，HCA分為4種類型：炎癥型（inflammatory HCA，I-HCA）、肝細胞核因子1α突變失活型（HNF1α-inactivated HCA，H-HCA）、β-鏈蛋白突變激活型（β-catenin-activated HCA，B-HCA）及未分類型（unclassified HCA，U-HCA）［6］。

1.5 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 23.0進行數據分析，計量資料用M（IQR）表示，計數資料用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。CEUS與CECT顯示HCA病灶包膜下增強血管影及灌注缺損區的差異采用McNemar 檢驗，并計算Kappa值檢驗一致性。CEUS及CECT分別與病理檢查對比顯示HCA病灶內出血區的差異采用McNemar檢驗，并計算Kappa值檢驗一致性［7］。檢驗水準（α）為0.05。

2 結果

2.1 HCA病灶的灰階超聲與平掃CT特征對比 本組HCA病灶大小47.0（26.5, 57.0）mm，21個病灶中42.9%（9/21）位于肝左葉，57.1%（12/21）位于肝右葉。灰階超聲顯示66.7%（14/21）的病灶呈低回聲，23.8%（5/21）呈高回聲，9.5%（2/21）呈混合回聲；76.2%（16/21）邊界清晰，23.8%（5/21）邊界不清晰；CDFI顯示85.7%（18/21）的病灶探及動脈血流信號，RI：0.53（0.46，0.59）。平掃CT顯示本組HCA病灶中80.9%（17/21）表現為低密度，4.8%（1/21）為等密度，14.3%（3/21）為混雜密度；80.9%（17/21）邊界清晰，19.1%（4/21）邊界不清晰。

2.2 HCA病 灶 的CEUS與CECT特 征 對 比 注射造影劑SonoVue后，CEUS動脈期觀察到100%（21/21）的HCA病灶表現為高增強，85.7%（18/21）呈整體增強，14.3%（3/21）呈向心性增強；在CECT顯示動脈期本組病灶均表現為快速高增強（100%）。門脈期，CEUS和CECT分別見14.3%（3/21）和19.1%（4/21）的病灶呈低增強；延遲期分別見33.3%（7/21）和42.9%（9/21）的病灶呈 低 增 強。CEUS和CECT在 顯 示HCA“增 強-減退”方面差異無統計學意義。CEUS對包膜下增強血管影的顯示率高于CECT（McNemar，P＝0.028），兩種方法一致性較低（Kappa值＝0.052）。CEUS和CECT在HCA病灶內灌注缺損區的顯示差異無統計學意義。HCA在CEUS及CECT各時相的增強表現見表1、表2。

表1 HCA病灶的CEUS和CECT表現

表2 HCA病灶的CECT和CEUS影像特征n (%)

對照大體病理標本，CEUS及CECT對病灶內出血區的顯示率較低（分別為6.0%、17.9%，P＝0.033），兩者一致性一般（Kappa值＝0.119）。CEUS及CECT分別與大體病理結果對比顯示，病灶內出血區差異均有統計學意義（CEUSvs病理檢查，P＝0.045；CECTvs病理檢查，P＝0.023），兩組檢查方法顯示病灶內出血區分別對照病理檢查結果的一致性均較低（CEUSvs病理檢查，Kappa值＝0.327；CECTvs病理檢查，Kappa值＝0.440）。HCA的CEUS及CECT圖像見圖1。

圖1 肝細胞腺瘤CEUS及CECT圖像A：患者女，25歲，灰階超聲見稍高回聲團塊，邊界（箭頭所指）清；B：CEUS動脈期呈整體高回聲增強；C：門脈期呈等回聲增強；D：延遲期呈等回聲增強；E：平掃CT顯示該病灶呈等密度；F：CECT動脈期呈不均勻高密度增強；G：CECT門脈期呈等密度增強；H：延遲期呈等密度增強；I：術后H-E染色，證實為肝細胞腺瘤，鏡下見肝細胞增生，部分肝細胞變性伴血竇擴張，Original magnification×200。

2.3 不同分子分型HCA的影像學特征 本研究共對18個病灶進行免疫組化染色，其中12個I-HCA、3個H-HCA、2個B-HCA和1個U-HCA病 灶。在CEUS動 脈 期I-HCA、B-HCA及H-HCA以 整體 增 強 為 主（分 別 為75.0%、100%、100%）；41.7%（5/12）的I-HCA病灶見包膜下增強血管影；門脈期及延遲期分別見41.7%（5/12）的I-HCA和50%（1/2）的B-HCA呈低增強。在整個增強時期16.7%（2/12）的I-HCA見病灶內灌注缺損區 （表3）。

表3 不同分子分型HCA的CEUS增強特征n (%)

續表3

在CECT動 脈 期，33.3%（4/12）的I-HCA、100.0%（2/2）的B-HCA和100.0%（1/1）的U-HCA不均勻高密度增強。門脈期及延遲期，分別有50.0%（6/12）的I-HCA、50.0%（1/2）的B-HCA和100.0（1/1）的U-HCA呈低密度增強。另有16.7%（2/12）I-HCA見包膜下增強血管影，25.0%（3/12）的I-HCA病灶內見灌注缺損區（表4）。

表4 不同分子分型HCA的CECT增強特征n (%)

2.4 CEUS結合CECT對HCA的診斷效能 以“快進慢出”和包膜下增強血管影為依據診斷HCA，CEUS顯示率為47.6%，CECT顯示率為33.3%，兩者結合診斷復合率為52.4%。兩者聯合診斷符合率與CEUS單獨應用差異無統計學意義。

“灰階超聲低回聲、CEUS動脈期高增強、包膜下增強血管影”在I-HCA中的顯示率約41.7%，出現該征象可提示I-HCA。

3 討論

HCA是分化成熟的肝細胞增殖形成的良性肝腫瘤，不同分子分型的HCA臨床病理特征及預后不同［8］。西方國家研究［9］表明HCA在育齡期女性中的發病率顯著高于男性。而多位研究者［10-11］觀察到在亞洲人群中HCA男女發病比例約1∶1，本研究觀察到類似現象，可能與我國育齡期女性口服避孕藥使用率較低有關。

灰階超聲顯示，HCA主要表現為低回聲、邊界清晰、病灶內見血流信號且測及低阻動脈血流，部分病灶因腫瘤細胞不均勻脂肪變性或病灶內部出血壞死而表現為混合回聲，平掃CT圖像也呈類似表現［12］。因HCA發病率較低且具有高度異質性，常規影像學上缺乏特征性表現，需要結合CEUS及CECT檢查進一步明確診斷。關于HCA的 CEUS及CECT的特征的研究有限［13］。本研究觀察到HCA在CEUS及CECT動脈期均呈高增強，與Wang等［14］研究結果 一致。相較 于CECT，CEUS具有實時動態觀察的優勢，能清晰顯示HCA的增強方式，本組病灶在CEUS動脈期主要表現為整體增強（85.7%，18/21），而在CECT動脈期均表現為高增強，造成這種差異的可能原因：首先，HCA向心性增強速度較快，通常在幾秒之內完全填充，CECT可能因單幀圖像采集時間不當而未捕捉到病灶的動態增強過程，不能充分反映動脈期造影劑的填充方式；其次，CEUS動脈期觀察不清的病灶可重復注射造影劑進一步明確病灶的增強方式，這也是CEUS所具有的優勢［14-15］。

國內外關于HCA在CEUS動脈期增強方式的研究結果尚未達成一致［15-20］。Garcovich 等［15］進行的多中心研究顯示，動脈期89%（16/18）的HCA呈向心性增強，11%（2/18）呈離心性增強。Wang等［14］觀察到55.5%（11/18）的HCA病灶呈向心性增強，而Dong等［17］觀察到73.1%（19/26）的HCA呈快速整體均勻性增強。本研究HCA病灶增強方式與Dong等［17］研究結果相似。Dietrich等［21］認為HCA的增強方式與病灶內血竇擴張程度及分子分型等因素有關，約50%的I-HCA因血竇擴張表現為向心性增強，而H-HCA主要表現為整體增強。本研究中I-HCA、B-HCA及H-HCA均以整體增強為主要增強方式，但因樣本量較小以無法得出確定的結論，后續將加大樣本量進一步探究HCA增強方式多樣的原因。

雖然HCA是良性腫瘤，在CEUS門脈期及延遲期約37 ～ 53%的HCA呈低增強［14,21-22］。本研究分別有33.3%（4/12）和41.7%（5/12）的HCA病灶在CEUS和CECT表現為“快進快出”的增強模式，而且同一分子分型HCA病灶之間的“增強-減退”表現也存在差異，這是臨床工作中HCA術前診斷率較低的主要原因。

HCA在門脈期及延遲期“減退”的原因尚不明確，部分研究者認為可能與病灶內血竇及毛細血管擴張所致血流灌注減少有關［13,23］。也有研究者認為這一現象在I-HCA中顯示率更高，與病灶內炎癥浸潤程度有一定的相關性［24］。HCA病灶表現為“快進快出”時與惡性腫瘤如HCC難以鑒別，缺乏乙肝病毒感染史、血清AFP陰性、無肝硬化背景可作為輔助診斷HCA的依據［25］。本組病例中還觀察到HCA病灶在CEUS和CECT圖像中“增強-減退”表現并不完全一致，可能因為CEUS使用的FS6微泡是血管內造影劑，而CECT使用的小分子造影劑可滲透至細胞間隙造成延時強化［17］。因此，兩種檢查在HCA的診斷中可以起到互補作用。

包膜下增強血管影是HCA的特征性表現之一，文獻［16,22］報道其顯示率為34%～75%。本研究中CEUS的顯示率為57.1%（12/18），CECT的顯示率為23.8%（5/18），兩者的一致性較低。因CECT斷層定幀掃描，HCA病灶包膜下增強血管影的顯示率低于CEUS。CEUS可對HCA病灶實時連續觀察，易于發現病灶包膜下的增強血管影。在顯示病灶內出血區方面，通過與大體病理標本對比，CEUS和CECT對出血區的顯示存在局限性且兩者的一致性一般。因此，包膜下增強血管影和灌注缺損區對HCA的診斷僅有一定的提示作用。與CECT相比較，CEUS檢查無輻射，可重復性強，不受掃描層厚等因素影響的優勢；而且造影劑微泡經呼吸排出，無肝腎毒性，過敏反應發生率低，具有較高的安全性。

本研究也存在一定的局限性：作為回顧性研究僅觀察了經組織病理學確診的HCA病灶，可能存在一定的選擇偏倚；因樣本量相對較小，未分析不同分子分型HCA的增強表現差異的原因，需要更大的樣本量進行進一步研究。

綜上所述，以“快進慢出”和“包膜下增強血管影”作為HCA的診斷依據，CEUS的診斷率高于CECT，而且CEUS對動脈期增強方式和包膜下增強血管影的顯示具有優勢，CEUS與CECT結合可提高HCA診斷。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。