早產兒中重度支氣管肺發育不良與出生后早期動脈血氣值的相關性

韓曉雅，趙益偉，繆曉林，崔曙東*

1.南京醫科大學第一附屬醫院兒科，南京 210029 2.樂清市人民醫院兒科，樂清 325600

支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產兒最常見的慢性肺部疾病，也是早產兒死亡的常見病因［1］。隨著新生兒救治水平進步，早產兒存活率不斷提高，BPD嬰兒也越來越多［2］。BPD的病因和發病機制尚不清楚，其臨床治療也未取得重大進展。目前認為BPD是早產兒在圍產期各種因素破壞肺血管和肺泡發育所致［3］。Jobe等［4］研究發現，增加吸氧時間導致動物模型發生BPD。但Saugstad等［5］認為，胎齡32周及以下早產兒BPD的發生與吸入氧濃度（fraction of inspiration oxygen, FiO2）無明顯相關性。本研究主要分析了出生后早期動脈血pH值及PaO2對早產兒中重度BPD的影響，以進一步為BPD相關危險因素的分析提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2017年1月至2019年12月在南京醫科大學第一附屬醫院新生兒病區住院的253例早產兒。納入標準：（1）早產兒胎齡＜32周；（2）早產兒無嚴重先天異常。排除標準：（1）嬰兒有先天性肺異常、先天性膈疝、嚴重先天性心臟病、原發性持續性肺動脈高壓等先天性畸形；（2）相關臨床資料記錄不全；（3）嬰兒在出生后2周內死亡和（或）父母放棄治療。17例早產兒因死亡、父母拒絕治療或嚴重先天性異常被除外，最終納入236例（圖1）。236例早產兒胎齡（gestational age，GA）為24.9～32周（中位30.4周），出生體質量（BW）為800～3250 g （中位1400 g），其中54例存在中重度BPD （BPD組），余182例無BPD或存在輕度BPD早產兒作為對照組。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院倫理審查委員會批準（2021-SR-439）。

圖1 資料收集及研究方法流程圖

1.2 診斷標準 BPD：胎齡小于32周早產兒在糾正胎齡（postmenstrual age, PMA）36周時評估，氧氣依賴和（或）呼吸支持連續28 d及以上。根據評估時早產兒所需的氧氣濃度，將BPD分為輕度、中度和重度：不需吸氧為輕度；FiO2＜30%為中度；FiO2≥30%或需要輔助呼吸為重度［6］。GA根據孕20周前超聲檢查確認末次月經來確定。小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）BW低于相同胎齡新生兒BW的第10百分位。早發性感染指生后7 d內確診的感染，如新生兒敗血癥、尿路感染、感染性肺炎等。早期貧血指生后1周出現的貧血（血細胞比容＜39%）。動脈導管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）在新生兒生后1周通過二維彩色多普勒檢查明確。新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)為生后不久出現呼吸窘迫并進行性加重，同時胸部X線片有特征性表現。

1.3 觀察指標 收集一般臨床資料（性別、GA、BW、SGA、剖宮產、PDA、早發性感染、早期貧血、RDS），生后1周（生后第1、2、3、7天）動脈血氣值。患者病情不穩定時，記錄并分析當天最差或較差的血氣值；患者病情穩定時，每天做1次血氣分析即可。計算有創機械通氣（mechanical ventilation，MV，時 間≥24 h）和 無 創 通 氣（noninvasive ventilation，NIV）應用率，其中NIV包括無創正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）、持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、高流量鼻導管通氣（high flow nasal cannula，HFNC）。分析胎膜早破 （＞12 h）、母親妊娠高血壓、母親妊娠糖尿病、母體亞臨床甲狀腺功能障礙發生率及剖宮產率。

1.4 統計學處理 用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2或 Fisher精確檢驗；正態分布的定量數據以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。獨立危險因素采用多因素logistic回歸分析評估。檢驗水準（α）為0.05。

2 結果

2.1 母親及新生兒一般臨床資料 結果（表1）顯示：與對照組相比，BPD組新生兒GA較小、BW較低，PDA、早發性感染發生率較高，MV、NIV使用率較高，剖宮產率較低（P＜0.05）。

表1 BPD組與對照組早產兒一般資料比較n(%)

2.2 生后第1周血氣值 結果（表2）顯示：出生后第1天，BPD組pH值低于對照組（P＝0.001）；出生后第7天，BPD組PaO2較對照組下降（P＜ 0.001），PaCO2和HCO3－較對照組升高（P＜0.01）。

表2 BPD組與對照組出生后1周內的動脈血氣值比較

2.3 BPD的獨立危險因素分析 將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素logistic回歸分析，結果（表3）顯示：低GA、低BW、應用MV、生后第1天低pH值和生后第7天低PaO2為胎齡小于32周早產兒發生中重度BPD的獨立危險因素。

表3 中重度BPD預測因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究中，BPD組早產兒生后第1天平均pH值低于對照組，且生后第1天低pH值為早產兒發生中重度BPD的獨立危險因素，與Demirel 等［7］的研究結論相似；BPD組早產兒生后第7天平均PaO2低于對照組，且生后第7天低PaO2為早產兒發生中重度BPD的獨立危險因素。Sriram 等［8］的研究表明，當納入不接受通氣干預的極早早產兒時，低氧血癥與重度BPD的發生有關；納入機械通氣因素后，則無此相關性。本研究納入接受機械通氣的早產兒后，生后第7天低PaO2仍是此組胎齡小于32周早產兒發生中重度BPD的獨立危險因素，但未發現報道該結論的其他研究。有動物研究［9］表明，間歇性低氧可增加肺組織中氧自由基及彈性蛋白酶的釋放。因此，早期低氧血癥可能通過一系列反應損害早產兒肺泡組織和肺血管床，阻礙早產兒受損肺組織的恢復，進而促進BPD進展。Tapia-Rombo等［10］報 道，高PaO2（＞70 mmHg）持續4 d以上為BPD的預測因素；一項包含1382例嬰兒的研究［11］表明，生后第1天的高氧需求與高死亡率或高BPD發生率相關。而長期接觸高氧（氧毒性）干擾肺發育，導致不可逆肺發育異常［12］。 本研究未發現高氧分壓與中重度BPD之間存在相關性，可能與臨床工作中嚴格控制早產兒的目標氧飽和度有關。

本研究中，BPD組早產兒生后第7天PaCO2、HCO3

－高于對照組，但不是早產兒發生中重度BPD的獨立預測因素。研究［8］顯示，當排除機械通氣因素時，高碳酸血癥與早產兒重度BPD的發生風險增加有關；但納入接受機械通氣的早產兒后，則無此相關性。Ambalavanan等［13］也報道，早產兒BPD與高PaCO2相關，高PaCO2是BPD發生或早產兒死亡的獨立預測因素。然而，一項包含265例早產兒的研究［14］顯示，出生24 h內出現3次以上PaCO2＜30 mmHg時，BPD的發生風險增加2.2倍。生后早期高碳酸血癥和低碳酸血癥都可能與BPD相關。

本研究表明，較低的GA和BW是中重度BPD的獨立預測因素。這與以往的研究［15-16］結果相符，早產兒BPD的發生率與GA、BW負相關。本研究中，MV使用是中重度BPD的獨立危險因素。Watterberg等［17］發現，減少機械通氣可能改善超早早產兒的肺部結局。一項薈萃分析［18］比較了微創肺泡表面活性物質給藥（LISA）與通過氣管插管注藥，證明LISA可減少BPD發生。因此，必須嚴格把握有創通氣使用指征，以減少機械通氣的使用機會和時間，從而降低中重度BPD發生的風險。此外，早產兒肌張力低，易出現低Apgar評分，而早產產前糖皮質激素使用為南京醫科大學第一附屬醫院產科標準治療原則，因此均未納入。

綜上所述，對于早產兒，不僅需要關注高氧（氧毒性）和MV對早產兒肺部發育的影響，而且應早期發現缺氧和酸中毒，以減輕中重度BPD損害。但是，本研究為回顧性研究，存在一定混雜因素。盡管多因素分析證實生后第1天低pH值及生后第7天低PaO2為胎齡小于32周早產兒發生中重度BPD的獨立危險因素，但兩組間胎齡、體質量差異有統計學意義，結論有待進一步收集臨床數據并證實。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。