全身麻醉和蛛網膜下腔阻滯對老年患者下肢骨科手術后認知功能障礙發生率的影響

王雅婷，陸偉峰，方 芳，倉 靜，李 虹

復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指麻醉與手術后患者出現的輕微認知功能減退，癥狀可持續數周或數月。發生POCD的患者只有在術后重新投入到工作、生活中，才會發覺自己認知水平下降。POCD主要由神經心理學測驗診斷。既往診斷POCD的臨床試驗中測驗種類繁多，但目前還沒有統一的測量量表和診斷標準［1］。POCD是多種因素共同導致的結果。高齡［2］、腦血管疾病史［3］、術前已存在的認知功能障礙［4］、術中麻醉過深［5］及術中腦氧飽和度下降［6-7］等均會增加患者發生POCD的風險。

隨著全球人口老齡化的日益加重，越來越多的老年患者甚至超高齡患者因為腫瘤、骨折等原因需進行時間長、難度大且出血多的手術。老年患者的高齡、退化的血管狀態、貧血、腦梗史及阿爾茨海默癥病史等，都給麻醉醫生降低POCD發生率帶來了巨大挑戰。有研究［1］發現，術后1周POCD發病率高達25.8%，術后3個月的發病率仍高達9.9%。雖然術中出血、手術時間和患者年齡等不是麻醉醫生可控制的因素，但麻醉方式的選擇、麻醉深度的控制、術中腦氧飽和度的維持等都是麻醉醫生的重要可控靶點。不同的全麻藥物并未對POCD的發生有不同影響［8-9］。術中采用腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）監測全身麻醉患者的麻醉深度，維持BIS值在40～60［5］，以及術中監測患者的腦氧飽和度，將其維持在基礎值的80%以上［6-7］，均有助于減少POCD的發生。然而不同麻醉方式（全身麻醉vs區域阻滯）對POCD發生率的影響并不明確。

在動物實驗中，全身麻醉可導致實驗動物認知能力顯著下降，且作用機制多種多樣［10-11］。但在相關的臨床研究中，全身麻醉與區域阻滯相比的研究結果并不完全一致。整形手術與泌尿外科手術的3項研究［12-14］結果均為陰性。其他得出陽性結果（全身麻醉的POCD發生率高于區域麻醉）的研究［15-19］，手術類型包括泌尿外科手術、骨科手術等，其陽性結果都發生在術后7 d內；而在長期（術后1個月或3個月）的隨訪中，并未有研究發現2種麻醉方式后的患者認知水平有明顯差異。

為了探討全身麻醉與區域阻滯對POCD的發生是否有不同影響，本研究在BIS與腦氧飽和度的雙重監測下，排除麻醉過深和術中腦氧飽和度下降對POCD的影響，比較全身麻醉和蛛網膜下腔阻滯后POCD的發生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究是一項單中心隨機化臨床研究。納入2016年4月1日至2017年3月30日復旦大學附屬中山醫院65例擇期行下肢骨科手術患者，用電腦隨機軟件隨機分為全靜脈全身麻醉組（n＝31）和蛛網膜下腔阻滯組（n＝34）。另選取14例內分泌科普通糖尿病住院患者作為對照組。本研究通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準（B2015-121），所有患者均知情且簽署知情同意書。

納入標準：（1）年齡60～80歲；（2）ASA評分為Ⅰ～Ⅱ；（3）需要行下肢擇期骨科手術或因糖尿病收入內分泌科病房；（4）自愿參加本臨床研究。排除標準：（1）有酒精、毒品等濫用史；（2）患者術前可以預見延遲拔管；（3）有語言感官障礙或不識漢字；（4）有精神疾病史；（5）有其他中樞神經系統疾病，例如腦梗史等；（6）簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE)評分≤23。中途退出標準：（1）受試者要求撤回知情同意或中途自動退出；（2）隨訪期內進行第2次手術；（3）隨訪期內死 亡；（4）隨訪期內濫用精神藥物。

1.2 研究步驟 若為手術患者，則整個研究階段包括術前、術中、術后3個階段。

1.2.1 術前階段 術前1 d隨訪醫生到病房，評估MMSE、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）和連線試驗（trail making test，TMT）,記錄患者的年齡、身高、體質量、學歷、既往病史，將患者隨機分配至全身麻醉組或蛛網膜下腔阻滯組。

1.2.2 術中階段

（1）入室后開放靜脈通路，連接心電監護、BIS和腦氧飽和度監測，并記錄其基礎值。

（2）蛛網膜下腔阻滯患者使用布比卡因行輕比重單側蛛網膜下腔阻滯，測試阻滯平面，確定阻滯效果后開始消毒手術，在手術開始前輸注丙泊酚，術中BIS值維持在70～80。

（3）全身麻醉組患者使用丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼、羅庫溴銨進行麻醉誘導，使用丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼、氫嗎啡酮、順式阿曲庫銨進行麻醉維持，術中BIS值維持在40～60。

（4）所有手術患者分別在開始劃皮前和縫皮結束后抽血，用于檢測腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α），術中維持腦氧飽和度下降不超過基礎值20%。患者術畢進入麻醉蘇醒室監護。全身麻醉組中行全膝關節置換術和踝關節融合術的患者在術后給予神經阻滯鎮痛。

1.2.3 術后階段 在術后3 h、術后24 h和出院前，再次利用MMSE、MoCA、TMT 3種量表評估患者的術后認知功能。記錄每次認知評估前1晚患者的睡眠時間、認知評估時的疼痛評分（視覺模擬評分法）、術后24 h鎮痛泵芬太尼用量和術后并發癥等。

在試驗過程中，每1例手術患者需進行4次認知評估。患者的記憶效應可提高術后的認知評估得分，從而影響POCD的評定。因此，研究者另選取因糖尿病住院的內分泌科患者作為對照組。若為對照組的非手術患者，則需在入院第1天、第2天、第3天 進 行MMSE、MoCA、TMT的 認 知 評估，同時記錄患者的年齡、身高、體質量、學歷、既往病史、每次認知評估前1晚的睡眠時間。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0做數據統計處理，采用GraphPad Prism 5.0制作圖表。所有資料采用Kolmogorov-Smirnov法進行正態性檢驗，正態分布的資料以±s表示。兩獨立樣本采用t檢驗，交叉表資料采用χ2檢驗，多樣本資料采用方差分析，檢驗水準（α）為0.05。

POCD的診斷標準不盡相同。當缺乏對照組時，一般采用評分下降≥1標準差作為評判標準；當有對照組的時候，則計算可信改變指數（reliable change index, RCI）并計算Z值來評定患者的認知功能障礙［20-21］，從而消除重復使用認知量表造成的記憶效應。具體算法如下：Z＝（ΔX－ΔX對照）/ SDΔX對照，其中ΔX為患者術后認知測驗得分減去術前得分得到的差值，ΔX對照是所有對照組患者在同樣的間隔時間后的測驗得分減去首次測驗得分所得差值的平均值，SDΔX對照是上述對照組差值的標準差。對每例手術受試者分別進行MMSE、MoCA、TMT的Z值 計 算。 由 于MMSE和MoCA得分較前下降時才會診斷為POCD，而TMT時間較前增加時才會診斷為POCD，故而在產生認知下降時MMSE和MoCA剛開始算得的Z值為負數。為了使Z值＞2時表示認知下降，MMSE和MoCA的Z值調整為相反數，故而每例患 者 得 到MMSE、MoCA、TMT的3個Z值。為了整合3種認知試驗，再進行Z總的計算，方法如下：Z總＝(ZMMSE＋ZMoCA＋ZTMT)/SDZ對照組。其 中Z總是每例手術患者的認知綜合評分，ZMMSE、ZMoCA、ZTMT分別為手術患者3種認知試驗得到的Z值，SDZ對照組是對照組3種認知試驗Z值總和的標準差。術后認知功能障礙的診斷標準如下：Z總＞2或3項認知試驗的Z值至少有2項＞2。

2 結果

2.1 基線資料 結果（表1）顯示：最終共65例手術患者和14例對照組患者完成所有隨訪。受試患者的手術類型包括全髖關節置換術、半髖關節置換術、全膝關節置換術、踝關節融合術及關節鏡下半月板成形術。2組手術患者的手術類型差異無統計學意義。2組手術患者性別、ASA分級、基礎疾病、術前血紅蛋白濃度、基礎BIS值、左右兩側腦氧飽和度基礎值、BMI、手術時間等方面，差異均無統計學意義。2組患者的術中丙泊酚和阿片用量有顯著差異，而每次認知評估時的疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale, VAS）評分、認知評估前夜的睡眠時間及術后24 h鎮痛泵芬太尼用量差異均無統計學意義。2組患者術后第1天血紅蛋白濃度、術中輸血率、術后嚴重并發癥發生率等差異均無統計學意義。

表1 2組手術患者術前一般資料比較

結果（表2）顯示：3組患者在年齡、教育程度、基 礎MMSE、MoCA、TMT時 間 等差 異 均 無統計學意義。

表2 3組患者的年齡和教育時間的比較

2.2 3項認知評估量表結果 結果（圖1）顯示：2組手術患者MMSE評分的均值在術后3 h和術后24 h未有明顯差異，且和對照組相似，2組手術患者術后24 h隨訪的平均得分比術前高1分左右。

圖1 兩組患者MMSE評分1：術前；2：術后3 h；3：術后24 h；4：出院前。

結果（圖2）顯示：從MoCA的得分情況來看，術前平均分略高的全身麻醉組（22.5vs21.9），盡管在術后由于記憶效應，得分高于術前。但在術后3 h（23.1vs23.4）和出院前（24.7vs25.6）卻略低于蛛網膜下腔阻滯組的得分。

圖2 兩組患者MoCA評分1：術前；2：術后3 h；3：術后24 h；4：出院前。

結果（圖3）顯示：全身麻醉組術后TMT時間明顯延長。全身麻醉組在術后3 h比術前平均延時36.1 s，術后24 h比術前平均延時16 s。而蛛網膜下腔阻滯組則與對照組類似，在術后3 h、術后24 h與術前相比幾乎沒有變化。但在出院前，2組患者的TMT時間再次回到同一水平。

圖3 2組患者TMT時間1：術前；2：術后3 h；3：術后24 h；4：出院前。

2.3 POCD發生率比較 結果（表3、表4）顯示：術后3 h，全身麻醉組POCD發生率為9.7%（95%CI 0～20.1%），蛛網膜下腔阻滯組為2.9%（95%CI 0～8.5%）。其中2組均各有11例患者至少1項認知測驗的Z值＞2。盡管2組樣本的POCD發生率差異較大，但均無統計學意義（P＝0.272）。

表3 術后3 h 2組手術患者POCD發生率的比較

表4 術后24 h 2組手術患者POCD發生率的比較

術后24 h，全身麻醉組POCD發生率為3.2%（95%CI 0～9.4%），蛛網膜下腔阻滯組為0，差異無統計學意義（P＝0.477）。其中2組手術患者均各有6例至少1項認知測驗的Z值＞2。

2.4 出院前2組患者認知評估狀況 結果（表5）顯示：每個患者的出院時間不同，手術患者的出院前評分時間為術后4 d或術后7 d。2組的評分時間差異無統計學意義。對照組的內科患者住院時間不長，無法得到相應間隔時間的對照組數據。因此出院時的認知情況無法使用Z值計算，僅用2組手術患者進行t檢驗，差異無統計學意義。

表5 2組手術患者出院前認知功能的比較

2.5 實驗室指標 在術前和術后分別抽取患者的外周血，離心得到血清后，測量腫瘤壞死因子-α（TNF-α），差異無統計學意義。

2.6 典型病例介紹 蛛網膜下腔阻滯組的1例80歲女性患者，在入組半年前因髖關節炎曾于全身麻醉下行右側全髖關節置換術，此次行左側全髖關節置換術。2次手術的術前、術后血紅蛋白濃度、術中出血及術后輸血情況見表6。該患者在第1次術后第1天、第2天夜間均出現譫妄。但此次在BIS和腦氧飽和度的監測下行蛛網膜下腔阻滯下的左側全髖關節置換術，術后未出現譫妄或POCD。

表6 2次手術情況比較

3 討論

3.1 認知測量結果 本研究中術后3 h和術后24 h 全身麻醉組POCD發生率均高于蛛網膜下腔阻滯組（9.7%vs2.9%；3.2%vs0%），但差異無統計學意義。本研究的認知測量聯合使用3種難度適中的量表。既往研究［22］中聯合使用MMSE和MoCA量表時POCD發生率為5%（4/71），與本研究POCD發生率相近。既往研究［23］中僅使用MMSE時POCD發生率為0（0/150）。既往研究［9］中聯合使用8種測量量表時，POCD發生率為17.2%（48/279）。故而POCD的檢出率與使用的量表有很大關聯。本研究的POCD發生率與其他使用相似量表的試驗POCD發生率相近，但與聯合使用更多復雜量表的試驗相比，POCD發生率更低。目前并沒有統一的POCD測量量表組合。2組手術患者主要是術后3 h的POCD發生率差異明顯，在術后24 h差異明顯縮小，而在出院前，2組患者的3項認知評分則趨于相同。其中，術后3 h發生POCD的4例患者（全身麻醉組3例，蛛網膜下腔阻滯組1例）均在術后24 h復測時認知恢復。這種一過性的認知功能減弱，可能與老年人藥物代謝時間長以及全身麻醉清醒緩慢有關［24］。在術后24 h，僅有的1例診斷為POCD的患者（全身麻醉組）為新發病例。該患者術中未曾因血紅蛋白濃度過低而輸血，術后也未出現哮喘、腦梗等并發癥。但在新發POCD時已連續2 d睡眠時間僅有 2 h。這種睡眠情況與患者的認知評估結果可能有一定相關性［25］。在術后24 h，該患者僅有TMT認知測驗（406 s）Z值＞5，其余2項均正常；出院前該患者的TMT時間（261 s）已接近術前水平（209 s），說明該患者的認知水平在出院前已得到很大程度的恢復。與之相類似的，即使是使用較多復雜量表的試驗，在術后3個月POCD檢出率亦明顯下降［9］。

與本研究結果類似，在既往的全身麻醉與區域阻滯對POCD影響的研究［15-19］中，也未能發現2種不同麻醉方式的患者長期POCD發生率有明顯差異。所有的陽性結果（POCD發生率全身麻醉大于區域阻滯）均出現在術后早期（術后7 d內），長期（術后1個月或3個月）隨訪中并未發現陽性結果，提示雖然全身麻醉可能比區域麻醉更易發生POCD，但這種影響是短期且可逆的。

另外，由于絕大多數患者拒絕術中保持清醒狀態，所以本研究中所有蛛網膜下腔阻滯患者術中使用丙泊酚鎮靜。而在另一項對85例行體外震波碎石術患者的研究［14］中，所有蛛網膜下腔阻滯患者均不給予任何鎮靜藥物，術后第7天的POCD發生率全身麻醉和蛛網膜下腔阻滯為4.1%和11.9%，術后3個月全身麻醉和蛛網膜下腔阻滯的POCD發生率為6.8%和19.6%。不僅完全無鎮靜的蛛網膜下腔阻滯患者仍出現POCD，且其發病率甚至遠高于全身麻醉患者。因此，手術創傷、出血、炎癥甚至患者本身情緒、睡眠質量等因素對POCD發生的影響均不容忽視。

3.2Z值的意義 盡管目前認知測驗的選擇缺乏統一，但近年來大多數臨床試驗均趨向于選擇Z值的計算作為統計分析的工具。Z值的計算是統計學中的RCI，目前已廣泛應用于帕金森病、癡呆等多種疾病的神經心理學測驗中。統計學專家Jacobson研究［26］表明，RCI法得到的Z值可以與正態分布表相對應，從而找出具有統計學意義的變化，即可靠變量。有研究［27］對CABG術后患者進行POCD的評定，采用百分率法、標準差法和RCI法，發現RCI法較另外2種方法靈敏度、特異度更高。目前RCI法已被ISPOCD推薦。從之前闡述的Z值計算方法可以看出，Z值是用觀察值減去平均值后再除以標準差。POCD的評定中，重要的并不是單次測驗的結果，而是患者術前和術后測驗結果的差異［1］。為測算人群的平均值和標準差，需要在對照組人群中，在與試驗組相同的時間間隔時進行認知測驗，消除重復使用同一認知測驗造成的練習效應。用單個患者的術后術前差異，減去對照組的術后術前差異平均值，再除以對照組差異的標準差，即Z＝（ΔX－ΔX對照）/SDΔX對照，當差異≥2個標準差時則診斷為POCD。而在聯合使用多個認知測驗時，則需要整合所有的認知測驗Z值［28］，即本 次 試 驗 中Z總＝(ZMMSE＋ZMoCA＋ZTMT)/SDZ對照組。在本次前瞻性臨床研究中，每位骨科受試者均會進行4次認知測試（術前1 d、術后3 h、術后24 h和出院前）。不同智力水平的患者在難易程度不同的測試中，提高的程度也有差異［29］。為了消除記憶效應對實驗結果的干擾，研究者選取了1組在年齡、受教育時間和基礎認知水平均與2組手術患者相當的內分泌科糖尿病患者作為對照。在入院后第1天、第2天、第3天，間隔時間相當于術前1 d、術后3 h、術后24 h對他們進行認知評估。運用上文提及的Z值計算方法進行POCD的診斷。

3.3 典型病例分析 結果中提及的特殊病例，入組半年前術后發生譫妄，此次入組術后并未發生譫妄。2次結果不同，究其原因，除了麻醉方式不同和使用BIS監測外，腦氧飽和度監測在其中的作用不容忽視。術中進行腦氧飽和度的監測和維持與對照組相比可以明顯提高認知測驗成績［7］。本次臨床試驗中所有手術患者均同時監測BIS和腦氧飽和度，避免麻醉或鎮靜過深和腦氧飽和度下降，從而減少相應的認知下降和術后譫妄的風險。故而有術前貧血、術后譫妄史或者預估術中出血較多的患者，維持術中腦氧飽和度或許可以幫助改善患者的術后認知。

3.4 研究局限性 本研究與大型臨床試驗相比，樣本量較少，可能存在一定的局限性。但評定POCD的認知測驗沒有選擇單一的認知量表，而是采用了3種量表及Z值的綜合判定，可從趨勢中看出全身麻醉對患者的認知有短暫的損害，但在術后可以較快恢復。

綜上所述，與蛛網膜下腔阻滯相比，全身麻醉有導致患者術后出現短暫認知水平下降的趨勢，但在出院前認知可恢復至同蛛網膜下腔阻滯患者的水平。優質的術中管理可以減少POCD發生率。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。