極早產兒住院期間死亡的列線圖預測模型的建立

決珍珍 宋娟 周竹葉 李文冬 岳宇陽 徐發林

（鄭州大學第三附屬醫院新生兒科/河南省小兒腦損傷重點實驗室/

河南省兒科疾病臨床醫學研究中心/鄭州大學先進醫學研究中心，河南鄭州 450052）

早產是重要的全球性健康問題，是新生兒死亡的主要原因，預防早產及合理管理早產兒是產科及新生兒科醫生共同面臨的挑戰［1］。隨著機械通氣支持技術的進步及對肺發育不成熟治療技術的提升，早產兒的存活率顯著提高，但仍有一定的病死率和嚴重并發癥的發生率［2-3］。早產并發癥是早產兒近期不良結局的主要原因，而存活下來的早產兒在遠期也更容易合并生長發育問題及神經系統等方面的問題，而極早產兒死亡、并發癥及不良神經結局的發生率更高［4］。列線圖（nomogram）是一種可視化的統計模型，根據篩選的預測指標在預測模型中所占比重來計算發生某種風險評分，并得出相關臨床事件發生概率的大小，方便臨床醫生對疾病進行識別與處理［5］。我國早產兒的管理及救治水平與發達國家相比仍有一定差距，早產兒轉歸及長期預后也存在差異。本研究通過回顧性分析住院期間死亡與存活極早產兒的臨床特征，分析不同因素對早產兒結局的影響，并通過篩選出的影響因素繪制極早產兒住院期間死亡風險列線圖模型，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月1日至2019年12月30日在鄭州大學第三附屬醫院新生兒重癥監護室住院的早產兒作為研究對象。其納入標準為：（1）胎齡＜32周；（2）出生后7 d內在鄭州大學第三附屬醫院新生兒病房住院。排除標準為：（1）胎兒信息不完整；（2）孕母信息不完整；（3）患新生兒遺傳代謝性疾病。該研究已獲鄭州大學第三附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：2022-064-01）及患兒家屬的知情同意。

1.2 資料收集

（1）圍生期基本信息：孕母產前糖皮質激素使用、分娩方式、是否合并妊娠高血壓綜合征、是否多胎妊娠，以及是否有宮內窘迫、胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎；（2）一般資料：性別、胎齡、出生體重、是否小于胎齡兒、機械通氣情況、是否使用肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）；（3）住院期間并發癥：低血糖、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、敗血癥、Ⅲ期壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、中重度支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、重度腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）；（4）住院轉歸情況。

1.3 相關研究指標定義

產科疾病是產科醫師依據第4版《實用婦產科學》［6］進行的疾病診斷。早產兒的并發癥是指住院期間出現的疾病。新生兒敗血癥的診斷標準參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［7］，確診需要滿足血培養或腦脊液培養中發現致病細菌。臨床敗血癥的診斷要求有臨床異常表現的情況下滿足下列條件中任何一項：（1）血液非特異性檢查≥2項陽性；（2）腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變。根據發生敗血癥的日齡，生后72 h內發生的為早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS），超過72 h發生的為晚發型敗血癥（lateonset sepsis，LOS）。中重度BPD的診斷標準參考2018年美國國立兒童健康與人類發育研究所提出的定義與分度標準［8］。其余住院期間并發癥的診斷標準均參照第5版《實用新生兒學》［9］。

1.4 研究對象分組

為建立和驗證預測模型，對符合條件的極早產兒根據7∶3的比率，使用SPSS 22.0隨機分為訓練隊列和驗證隊列。訓練隊列用于分析死亡的影響因素及建立列線圖模型，驗證隊列用于內部驗證。根據患兒住院期間預后分為存活組和死亡組。存活患兒包括治愈出院或好轉出院；死亡患兒包括醫院內救治無效死亡、放棄治療后醫院內死亡或出院時病情不穩定放棄治療后死亡。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件對所有變量進行單因素logistic回歸分析，選取P＜0.05的因素納入多因素logistic回歸分析，采用LR向后法并根據赤池信息量準則（Akaike information criterion，AIC）選取最佳擬合模型，使用Stata 15.0繪制列線圖。依靠區分度、校準度和臨床凈收益3個方面評估預測模型，以受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評估區分度；校準曲線和Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估校準度；決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估臨床有效性。

2 結果

2.1 一般資料

共納入1 714例早產兒。使用SPSS 22.0統計軟件按照7∶3的比率隨機分為訓練隊列（n=1 179）和驗證隊列（n=535）。訓練隊列中存活患兒999例，死亡患兒180例；驗證隊列中存活患兒455例，死亡患兒80例。訓練隊列和驗證隊列中極早產兒的一般情況、母孕期資料、住院期間資料及死亡情況在兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 訓練隊列與驗證隊列一般資料比較 ［n（%）］

2.2 影響極早產兒住院期間死亡的單因素分析

單因素logistic回歸分析顯示，胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、剖宮產、孕母產前使用糖皮質激素、機械通氣、Ⅲ～Ⅳ級RDS、中重度BPD、重度IVH和敗血癥與極早產兒住院期間死亡風險相關（P＜0.05），見表2。

表2 極早產兒住院期間死亡影響因素的單因素logistic回歸分析 ［n（%）］

2.3 影響極早產兒住院期間死亡的多因素分析

選擇單因素分析有統計學意義的變量進行LR向后逐步回歸分析，并根據AIC最小原則，建立了回歸模型。進入該模型的變量包括：胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、孕母產前使用糖皮質激素、剖宮產、重度窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS、重度IVH、敗血癥，見表3。

表3 極早產兒住院期間死亡影響因素的多因素logistic回歸分析

2.4 極早產兒住院期間死亡風險的列線圖的構建

根據以上多因素分析確定的影響因素繪制列線圖（圖1）。根據變量是否進行賦分，每個變量兩個賦值點分別對應“0分”或“得分”，將各變量的得分相加，得到總分，即可得出極早產兒死亡的預測概率。例如某早產兒：若胎齡26周，得分為5分；出生體重900 g，得10分；剖宮產出生，得0分；無重度窒息，得0分；Ⅲ級IVH，得8分；Ⅱ級RDS，得0分；母產前使用糖皮質激素，得0分；住院期間未患敗血癥，得0分。則這個早產兒合計總分為23分，根據列線圖（圖1）總分23分對應的死亡概率在0.5～0.6之間，可預測該早產兒住院期間死亡概率在50%～60%之間。

圖1 極早產兒住院期間死亡風險的預測模型列線圖

2.5 預測模型的驗證

利用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗對模型驗證，訓練隊列和驗證隊列均對列線圖模型進行驗證，訓練隊列中列線圖預測模型預測極早產兒住院期間死亡發生的AUC為0.790（95%CI：0.751～0.828），驗證隊列中列線圖預測模型預測的AUC為0.808（95%CI：0.754～0.861），提示模型鑒別能力良好，見圖2。同時，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示出較好的擬合度（訓練隊列P=0.204；驗證隊列P=0.475），其模型擬合曲線與訓練隊列和驗證隊列數據中的理想曲線之間的差異均無統計學意義，表明該模型預測概率與實際概率基本一致，具有較好準確性，見圖3。

圖2 極早產兒住院期間死亡的ROC曲線

圖3 預測模型的校準曲線

2.6 預測模型的臨床適用度

利用DCA評估預測模型的臨床有效性，極早產兒住院期間死亡風險列線圖的DCA見圖4。結果顯示，當訓練隊列和驗證隊列的閾值概率分別為10%～60%和10%～70%時對極早產兒進行臨床干預具有較高的凈收益。

圖4 預測模型的DCA分析

3 討論

新生兒中約一半為早產兒，我國是早產兒數量最多的國家之一，全球每年分娩早產兒1 500萬，我國占7.8%，隨著圍生醫學和新生兒重癥醫學的發展，早產兒存活率逐漸提高［10-11］。本研究回顧性分析了2015～2019年期間鄭州大學第三附屬醫院收治的極早產兒的臨床資料，納入了22個變量對極早產兒住院期間死亡的影響因素進行分析。通過單因素和多因素logistic回歸分析，并根據AIC最小原則，最終納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級RDS、孕母產前使用糖皮質激素、剖宮產等8個因素繪制列線圖模型，并進行了內部驗證。通過該模型，可簡單通過患兒一般情況、母孕期情況及住院期間并發癥等臨床情況對極早產兒住院期間是否發生死亡風險進行預測，為臨床治療提供有力的依據。

胎齡及出生體重是影響早產兒的關鍵因素。Schindler等［12］在一項多中心研究中，通過對4 454例極早產兒進行分析得出，胎齡22～25周、26～28周、29～31周極早產兒的病死率分別為34.1%、8.6%、1.9%。我國新生兒協作網［13］通過對2019年來自全國25個省57家三級醫院收治的9 952例極早產兒進行分析得出，極早產兒在出院時的存活率為87.6%。在這些極早產兒中共有8 171例（85.5%）接受了完全醫療管理治療，其中7 792例極早產兒存活出院，存活率為95.4%。在不同胎齡間的存活率分別為：＜25周65.6%，26～27周89.0%，28～29周94.9%，30～31周98.3%。新生兒窒息是新生兒期死亡和兒童期神經發育障礙的主要原因［14-15］。在不同國家和地區，新生兒窒息的發生率及病死率有較大差異，我國新生兒窒息導致的病死率為0.25%～5%［16］。國內一項多中心研究通過對2 467例極早產兒的死亡危險因素進行分析得出，1 min Apgar評分≤3分是極早產兒早期死亡的危險因素［17］。廖鳴慧等［18］通過對湖南省2009～2019年期間新生兒死亡原因進行分析得出，新生兒窒息是導致新生兒死亡最主要的原因。Schindler等［12］對新南威爾士州和澳大利亞首都地區10個醫院4 454例極早產兒進行分析后得出，合并重度IVH是導致其死亡的危險因素。在芬蘭的一項研究中［19］，通過對存活時間大于48 h的1 353例極早產兒進行死亡風險分析，重度IVH是死亡的危險因素。在中等收入國家，RDS是導致新生兒死亡的主要原因［20］。埃及的一項前瞻性研究中，通過對2017年7月至2018年7月收治的312例新生兒進行分析得出，共有145例（46.5%）患有呼吸系統疾病，最主要的呼吸系統疾病為RDS（49.6%），且是導致死亡的最主要原因［21］。新生兒敗血癥是引起新生兒死亡的重要原因之一，在新生兒死亡的人群中，16%的新生兒死于新生兒敗血癥［22］。Giannoni等［23］通過對2011年9月至2015年12月429例診斷為敗血癥的新生兒進行回顧性分析得出，瑞士新生兒敗血癥的發生率為1.43‰（活產兒），病死率為11%，并且在早產的患兒中，病死率更高。倪文泉等［24］通過對98例早產兒的死亡原因進行分析后得出，感染性疾病是早產兒死亡的第二大原因。

隨著藥物治療的發展，孕婦產前應用糖皮質激素治療通過模擬生理應激水平，提高了早產兒的存活率。我國一項多中心研究中通過對2 392例超低出生體重兒或超早產兒進行分析得出產前使用糖皮質激素可以改善其存活率［25］。在加拿大一項全國性的隊列研究中，通過對43 456例胎齡＜34周的早產兒進行回顧性分析得出，產前應用糖皮質激素可以降低早產兒的死亡及神經發育受損的風險［26］。在妊娠32周之前，陰道分娩可能存在一定的風險，目前對于分娩方式的選擇仍有一定爭議。多項報道認為陰道分娩會增加新生兒的病死率。Pierre等［27］回顧性研究了1997～2015年期間妊娠期＜28周的產婦得出，陰道分娩的早產兒病死率是剖宮產分娩早產兒的2倍。Godeluck等［28］通過對法國兩個經濟不同地區的極早產兒進行分析得出，在相對發達地區，剖宮產是極早產兒死亡的保護因素。

本研究通過logistic回歸分析，并根據AIC最小原則篩選出8個因素構建預測模型，列線圖結果分別對8個危險因素進行評分，將8個影響因素的得分相加得到總分，根據總分可以得出極早產兒死亡的預測概率。使用隨機抽樣將符合條件的患兒分為訓練隊列和驗證隊列，以評價預測模型的效能，在對建立的列線圖模型驗證時，對模型的鑒別能力、準確性和臨床實用性進行評估均有良好的效能。與以往的早產兒死亡預測模型［29］相比，本研究以極早產兒為研究對象并且建立了簡單直觀的列線圖。本研究病例是在單中心中獲得，通過回顧性研究建立了列線圖模型，建立的模型缺乏外部數據的驗證來證實模型的區分度、校準度及臨床適用度。因此，在今后的研究中，有必要采取多中心研究，并選取外部數據對模型進行優化及驗證。

綜上所述，本研究納入胎齡＜28周、出生體重＜1 000 g、重度窒息、重度IVH、Ⅲ～Ⅳ級RDS、孕母產前使用糖皮質激素、剖宮產等8個指標構建了極早產兒住院期間死亡預測的列線圖模型，該模型可以幫助臨床醫生預測極早產兒住院期間的死亡概率，早期識別院內預后不良的高?；純海瑥亩玫剡M行高質量的臨床管理。