基于LASSO回歸的以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征預(yù)后影響因素分析

田雨，段冉冉，趙莘瑜，李燕飛，范成河，張怡琳，王曉放

急性腦梗死在我國(guó)的發(fā)病率較高，占卒中的70.8%［1］。而在癌癥患者中，動(dòng)脈栓塞事件使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了3.2 倍［2］。惡性腫瘤患者因凝血和纖溶機(jī)制異常在病程進(jìn)展及治療過(guò)程中出現(xiàn)的血栓栓塞事件被稱為Trousseau綜合征，其臨床表現(xiàn)包括深靜脈血栓形成、肺栓塞與非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎相關(guān)的慢性彌散性血管內(nèi)凝血和動(dòng)脈血栓形成［3］。以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征的臨床特點(diǎn)為多血管區(qū)多發(fā)病灶、D-二聚體水平升高［4］。目前對(duì)以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征的研究多以病例報(bào)道為主，而對(duì)患者發(fā)生腦梗死后神經(jīng)功能預(yù)后影響因素的研究較少。本研究利用最小絕對(duì)值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）進(jìn)行回歸分析，篩選以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者90 d 神經(jīng)功能預(yù)后的影響因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，旨在為此類患者的臨床治療、預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年1 月—2020 年1 月以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦梗死符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（MR DWI）顯示梗死灶涉及多血管分布區(qū)域［6］。（2）年齡≥18 歲。（3）既往或現(xiàn)患有病理學(xué)明確診斷的惡性腫瘤，且腫瘤處于活動(dòng)期（即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，或被證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移）。（4）患者卒中24 h 內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查提示高凝狀態(tài)，滿足下列條件中的2個(gè)或以上：①血小板計(jì)數(shù)（PLT）＞300×109/L；②凝血酶原時(shí)間（PT）縮短大于3 s；③活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）縮短大于3 s；④纖維蛋白原（FIB）＞0.5 g/L；⑤D-二聚體＞300μg/L［7］。（5）既往無(wú)靜脈血栓栓塞病史（包括肺血栓栓塞癥）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血液系統(tǒng)腫瘤、顱內(nèi)原發(fā)及繼發(fā)的惡性腫瘤患者。（2）既往確診房顫、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病等易發(fā)生心臟栓子的疾病。（3）TOAST 病因分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型及心源性腦梗死。（4）臨床資料不完整。最終共納入患者49 例，年齡41～87 歲，平均（63.2±10.2）歲，男31例，女18 例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2021-KY-0595-003）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集入院時(shí)患者一般資料：性別、年齡及腦梗死的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。腦梗死的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、吸煙史（每天吸煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月）、既往卒中史［8］。急性腦梗死相關(guān)資料：入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分；是否存在早期神經(jīng)功能惡化（END），END 定義為急性腦卒中患者發(fā)病后24～72 h 內(nèi)的NIHSS 評(píng)分增加2 分及以上或卒中相關(guān)死亡［9］；Khorana 評(píng)分［10］（惡性腫瘤患者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)：0 分為低危，1～2 分為中危，≥3 分為高危）、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）入住率、出院后腦梗死復(fù)發(fā)情況；腦梗死治療方式：?jiǎn)慰鼓ǖ头肿痈嗡兀慰寡“寰奂ò⑺酒チ只蚵冗粮窭祝⒖鼓?抗血小板聚集、靜脈溶栓。腫瘤相關(guān)資料：腫瘤病理類型、轉(zhuǎn)移情況、確診腫瘤距腦梗死發(fā)生時(shí)間、是否進(jìn)行抗腫瘤治療。影像學(xué)資料：收集患者腦梗死后入院首次頭顱MRI 資料（T1WI、T2WI、T2FLAIR、DWI 序列），磁共振血管成像（MRA），頭頸聯(lián)合CT 血管造影成像（CTA）及頸動(dòng)脈彩超。記錄DWI 序列上新發(fā)病灶的大小、部位、分布。多發(fā)病灶定義為在DWI 連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶，數(shù)目為2個(gè)或以上。實(shí)驗(yàn)室檢查：患者腦梗死后24 h內(nèi)D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、PLT、血紅蛋白（Hb）及腫瘤標(biāo)志物CA153、CA125。

1.2.2 分組 采用改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分評(píng)價(jià)腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)狀態(tài)，以首次癥狀發(fā)作后90 d評(píng)分反映較長(zhǎng)期的臨床結(jié)局。腦梗死后90 d 由本院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過(guò)電話回訪及患者門診復(fù)診的方式采用mRS 評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。0分：完全無(wú)癥狀；1分：盡管有癥狀，但無(wú)明顯殘障，能完成所有經(jīng)常從事的工作和活動(dòng)；2分：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動(dòng)，但可以處理個(gè)人事務(wù)，不需要他人幫助；3 分：中度殘障，需要?jiǎng)e人幫助，但行走不需要幫助；4分：重度殘障，離開(kāi)他人幫助不能行走，以及不能照顧自己身體需要；5分：嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護(hù)理和照顧；6分：死亡。評(píng)分＜3分定義為預(yù)后良好組，評(píng)分≥3分定義為預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0、R 軟件“glmnet”包（4.1-2版）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)及連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。采用LASSO 回歸分析以急性腦梗死為臨床表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的預(yù)后影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線及H-L 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估LASSO 模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床資料比較 49 例患者中預(yù)后良好組17例，預(yù)后不良組32例。其中肺癌25例，前列腺癌5 例，胃癌6 例，結(jié)直腸癌2 例，肝癌2 例，腎癌2 例，胰腺癌2 例，卵巢癌2 例，宮頸癌、乳腺癌、膽管低分化腺癌各1 例。病理類型為腺癌39 例，鱗狀細(xì)胞癌2 例，透明細(xì)胞癌3 例，小細(xì)胞癌5 例。32 例腫瘤確診時(shí)間距腦梗死發(fā)生時(shí)間＜6 個(gè)月，其中12 例患者以腦梗死為首發(fā)癥狀，住院期間篩查出隱匿性惡性腫瘤。90 d回訪死亡10例、腦梗死復(fù)發(fā)14例。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組入院NIHSS評(píng)分、確診距腦梗死6 個(gè)月內(nèi)和腫瘤轉(zhuǎn)移占比較高，Hb 水平、單抗凝治療占比較低（P＜0.05），余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2 LASSO 回歸模型 從表1 中的25 個(gè)變量中進(jìn)行篩選，建立LASSO 回歸模型，結(jié)果顯示在最優(yōu)λ（λ=0.157 592 7，即lambda.1se）時(shí)，篩選出3 個(gè)具有非零系數(shù)的以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，分別為Hb水平、單抗凝治療、入院時(shí)NIHSS評(píng)分，顯示Hb水平和單抗凝治療與患者預(yù)后呈正相關(guān)，入院時(shí)NIHSS 評(píng)分與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（β分別為2.616 749×10-4、2.027 775 585×10-2和-4.603 86×10-3）。見(jiàn)圖1、2。

Fig.2 Plots for LASSO regression coefficients over different values of the penalty parameter圖2 不同懲罰參數(shù)值的LASSO回歸系數(shù)圖

2.3 LASSO 回歸模型評(píng)估 ROC 曲線顯示，LASSO回歸模型曲線下面積為0.871（95%CI：0.766～0.976），敏感度為0.875，特異度為0.706，見(jiàn)圖3。HL擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P=0.978，該模型對(duì)以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)效能。

Fig.1 Cross validation plot for the penalty term圖1 懲罰項(xiàng)的交叉驗(yàn)證圖

Fig.3 ROC curve of LASSO regression model圖3 LASSO回歸模型的ROC曲線

Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups表1 2組患者臨床資料比較

3 討論

腦梗死作為癌癥的一種并發(fā)癥，增加了癌癥患者的致殘率和病死率［11］。Kneihsl 等［12］對(duì)以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，此類患者的神經(jīng)功能受損較單純腦梗死患者嚴(yán)重，且住院期間病死率高，預(yù)后不良。但臨床常忽略惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的病因，且對(duì)此類患者預(yù)后影響因素的研究較少。LASSO回歸可以從一個(gè)較大的、潛在的多重共線性變量集中進(jìn)行選擇，從而產(chǎn)生更相關(guān)和可解釋的變量預(yù)測(cè)模型［13］，多應(yīng)用于小樣本、多因素的變量選擇。本研究利用LASSO 回歸構(gòu)建模型，探究以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者預(yù)后影響因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)貧血和入院后Hb 水平下降為腦梗死患者3 個(gè)月功能預(yù)后不良（mRs 評(píng)分≥3分）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。本研究中預(yù)后不良組Hb水平較預(yù)后良好組低，LASSO 回歸分析顯示以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者Hb 水平越低，預(yù)后越差。郭琳佳等［15］對(duì)41 例惡性腫瘤合并腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組Hb 水平明顯偏低，與本研究結(jié)果一致。預(yù)后不良組患者Hb水平偏低，除與原發(fā)腫瘤消耗有關(guān)以外，考慮與該組患者NIHSS 評(píng)分高、初始神經(jīng)功能損害重、吞咽功能差、營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)；貧血患者因血流增快產(chǎn)生渦流，使附著于血管壁的血栓脫落，高速血流上調(diào)了血管內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)，可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成血栓［16］；Hb 水平低下導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)氧能力降低，在腦梗死半暗帶中加重了腦細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，增加了腦梗死患者負(fù)擔(dān)，從而影響其神經(jīng)功能的恢復(fù)；因此，對(duì)于急性腦梗死合并惡性腫瘤患者，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Hb水平，及時(shí)糾正貧血狀態(tài)，可改善患者的預(yù)后。

NIHSS評(píng)分是一項(xiàng)重要且常用的腦梗死嚴(yán)重程度評(píng)估量表，為腦梗死預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子［17］。患者發(fā)病時(shí)的NIHSS 評(píng)分越高，初始神經(jīng)功能受損越重，臨床轉(zhuǎn)歸越差。本研究發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組入院時(shí)NIHSS評(píng)分高，LASSO回歸模型表明入院時(shí)NIHSS 評(píng)分越高，以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征患者的預(yù)后越差。Nam等［18］發(fā)現(xiàn)高NIHSS評(píng)分是患有活動(dòng)性癌癥的隱源性卒中患者發(fā)生END事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，入院時(shí)NIHSS 評(píng)分對(duì)此類腦梗死患者的病情評(píng)估、個(gè)體化治療及長(zhǎng)期預(yù)后有重要的臨床意義。

腺癌是本研究中最多見(jiàn)腫瘤病理類型，既往Dearborn 等［19］在對(duì)49 歲以下惡性腫瘤合并腦梗死患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)腺癌最多見(jiàn)，這可能與其產(chǎn)生黏蛋白分泌至血液中，導(dǎo)致血液黏稠和高凝狀態(tài)有關(guān)。既往研究表明，腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)是Trousseau綜合征患者發(fā)生急性腦梗死事件的基礎(chǔ)［7］。而低分子肝素不僅能抗凝，而且具有抗腫瘤組織血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移作用，是Trousseau 患者血栓急性期治療的首選方案［20］。本研究顯示預(yù)后不良組單抗凝治療比例較預(yù)后良好組低。但目前尚未見(jiàn)針對(duì)惡性腫瘤患者發(fā)生急性腦梗死的治療方式的大樣本研究。因此，在治療Trousseau綜合征時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡抗凝治療計(jì)劃的益處和出血風(fēng)險(xiǎn)。

Navi 等［21］在一項(xiàng)超過(guò)37 萬(wàn)例癌癥患者和正常人群配對(duì)的研究中發(fā)現(xiàn)，有1.75%的癌癥患者在癌癥診斷前1 年發(fā)生動(dòng)脈栓塞事件（主要是腦梗死和心肌梗死），而正常對(duì)照組動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率為1.05%，此類事件在確診癌癥前約5 個(gè)月顯著增加，并達(dá)到峰值。本研究中預(yù)后不良組發(fā)生腦梗死距離癌癥確診時(shí)間＜6 個(gè)月者更多見(jiàn)，部分患者是以其他癥狀入院后在確診癌癥過(guò)程及早期抗腫瘤治療時(shí)發(fā)生急性腦梗死事件，推測(cè)可能是由于癌癥患者早期要接受各種有創(chuàng)性的診斷手術(shù)，部分操作可能誘發(fā)卒中，如腰椎穿刺、鞘內(nèi)化療和開(kāi)顱手術(shù)［22］，而急性腦梗死的發(fā)生限制了腫瘤患者治療方案的制定和執(zhí)行，不能進(jìn)行抗腫瘤治療，活動(dòng)期癌癥發(fā)展迅速，患者預(yù)后不良。因此，在對(duì)惡性腫瘤患者抗腫瘤治療過(guò)程中應(yīng)注意個(gè)體化、綜合治療，早期進(jìn)行診斷操作及抗腫瘤治療同時(shí)應(yīng)密切檢測(cè)其凝血功能及D-二聚體水平，防止血栓栓塞事件的發(fā)生，改善預(yù)后。

活動(dòng)性癌癥（復(fù)發(fā)性惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤或正在進(jìn)行的化療/放療）在以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau綜合征的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后中有重要作用［23］。Ren等［24］對(duì)416 例活動(dòng)性癌癥患者分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移癌與以腦梗死為主要表現(xiàn)的Trousseau 綜合征預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。考慮原因可能是癌癥轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腦梗死后轉(zhuǎn)移癌的手術(shù)及放化療等治療受限，且手術(shù)過(guò)程中低灌注及放化療可進(jìn)一步加重腦梗死癥狀，病死率和致殘率增高，且癌癥轉(zhuǎn)移患者平均生存時(shí)間短，缺乏有效治療手段，預(yù)后不良。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)在以急性腦梗死為表現(xiàn)的Trousseau 綜合征患者中Hb 水平和單抗凝治療與患者預(yù)后呈正相關(guān)，入院時(shí)NIHSS 評(píng)分與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。但本研究為回顧性單中心研究，病例數(shù)有限，且未對(duì)D-二聚體、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，今后應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本研究，并對(duì)患者院外抗凝藥物治療長(zhǎng)程隨訪，以期更全面地總結(jié)此類患者預(yù)后的影響因素，為患者個(gè)體化治療提供依據(jù)。