潑尼松聯(lián)合來氟米特治療難治性腎病綜合征的療效及對(duì)患者血清炎癥因子和腎功能的影響

吳傳忠

(廣東省湛江農(nóng)墾第二醫(yī)院，廣東 湛江 524000)

0 引言

腎病綜合征臨床較為常見，患者若對(duì)激素產(chǎn)生依賴和耐藥狀況則被劃分為難治性類型。臨床表現(xiàn)主要有治療前期有效，復(fù)發(fā)后激素敏感度顯著下降，復(fù)發(fā)較為常見，較難治療。治療主要包括免疫抑制治療、一般治療、對(duì)癥治療以及并發(fā)癥的防治。潑尼松屬于糖皮質(zhì)激素的一種，可從本質(zhì)上抑制炎癥反應(yīng)，控制疾病的進(jìn)展。但根據(jù)數(shù)則調(diào)查報(bào)告顯示，長(zhǎng)期使用該藥會(huì)出現(xiàn)感染、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。來氟米特主要用于治療膜性腎病，有減弱機(jī)體免疫排斥反應(yīng)、抑制DNA復(fù)制的作用。本文以環(huán)磷酰胺為對(duì)照方案，探討探究潑尼松聯(lián)合來氟米特治療難治性腎病綜合征的療效及對(duì)患者血清炎癥因子、不良反應(yīng)和腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院于2019年11月-2020年11月收治的90例難治性腎病綜合征患者為研究對(duì)象，采取隨機(jī)數(shù)表法平分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組45例，平均（45.63±4.25）歲，病程（1.72±0.61）年；觀察組45例，平均（45.85±4.36）歲，病程（1.63±0.59）年。納入指標(biāo)：①疾病難以控制，停藥復(fù)發(fā)再治無效，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；②治療緩解后六個(gè)月復(fù)發(fā)兩次；③腎活檢病理切片確診；④患者知情同意；⑤對(duì)潑尼松、來氟米特等研究藥物不過敏。排除指標(biāo)：①疾病不屬于難治性范疇；②精神異常者；③臨床資料缺失；④臟器功能障礙；⑤治療依從性差。兩組一般資料無明顯差異，具有可比性（P>0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組給予潑尼松（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；H42022111；5mg*100s/瓶）聯(lián)合 環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司；H22022673；5mg）治療，環(huán)磷酰胺片的治療方案為口服每日2～4mg/kg,連用10～14天，潑尼松5mg/次，每日10mg，連用8周后減去藥量。觀察組給予潑尼松（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司；H42022111；5mg*100s/瓶）聯(lián)合來氟米特（蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司；H20000550）治療，潑尼松治療方案同上組無異，來氟米特的治療方案為前3d每日服用50mg，后減少至每日20mg，4星期后將劑量穩(wěn)定在每日10mg。兩組治療周期為半年。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效觀察：自制難治性腎病綜合征病情觀察量表，顯效是指殘余腎單元功能得到顯著改善，24h蛋白定量在0.3g以下，人血白蛋白在30g/L以上；有效是指殘余腎單元功能得到有效改善，Alb上升，人血白蛋白下降幅度在50%以上；無效或加重是指復(fù)發(fā)頻率不變或增多，心臟負(fù)擔(dān)加重，出現(xiàn)氣短、胸悶、心衰的癥狀。

炎癥因子和腎功能觀察：治療前后觀察炎癥因子IL-6及腎功能指標(biāo)Scr、ALB的水平變化。

不良反應(yīng)觀察：自制不良反應(yīng)觀察量表，共分為胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等4類不良反應(yīng)。服用藥物之后出現(xiàn)胃黏膜糜爛、消化道潰瘍等消化道病癥歸為胃腸道反應(yīng)；藥物引起的肝代償功能失調(diào)歸為肝功能不全；脫發(fā)數(shù)量明顯增多歸為脫發(fā)；骨髓毒性增加，恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)歸為骨髓抑制。統(tǒng)計(jì)各不良反應(yīng)類型例數(shù)，計(jì)算并比較兩組發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組腎功能指標(biāo)比較

治療后，觀察組Scr、IL-6水平低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

表1 治療前后兩組腎功能指標(biāo)比較（x，n=45）

表1 治療前后兩組腎功能指標(biāo)比較（x，n=45）

2.2 兩組患者治療后臨床療效對(duì)比

觀察組治療后臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 治療后兩組患者臨床療效比較[例（%），n=45]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 治療后兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%），n=45]

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征本質(zhì)上是一種自身免疫疾病，其與其他免疫疾病不同的是，免疫抑制劑于體內(nèi)作用時(shí)間較長(zhǎng)，發(fā)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較高。其治療常采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療方案，潑尼松起始量足有助于病情緩解，減量慢及適當(dāng)維持用藥可預(yù)防疾病反復(fù)[1-2]。但是，在臨床上，部分病人由于各種各樣的原因，可能接受了“激素”劑量不足、減量過快等不規(guī)范的治療，使原本應(yīng)該是“激素”有效型的腎病綜合征變成了頻繁復(fù)發(fā)型的腎病綜合征，臨床需求未得到滿足。例如環(huán)磷酰胺可增強(qiáng)激素作用，預(yù)防復(fù)發(fā)，但又導(dǎo)致產(chǎn)生骨髓、致癌等不良反應(yīng)的產(chǎn)生，患者療程中斷的情況常有發(fā)生。再如環(huán)孢素、霉酚酸酯的免疫抑制劑，有價(jià)格高昂的缺點(diǎn)，未被廣泛應(yīng)用。因此選用合適的聯(lián)用方案對(duì)治療難治性腎病綜合征至關(guān)重要。

糖皮質(zhì)激素參與免疫信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少細(xì)胞膜的通透性，防止蛋白溢出。潑尼松作為中效抗炎藥物，有效抑制血尿及腎功能衰竭等情況的發(fā)生。報(bào)道顯示，經(jīng)6個(gè)月的足量藥物投入使用，一部分患者治療無明顯效果，蛋白尿水平居高不下，且危害肝臟等解毒功能。來氟米特的作用途徑多樣，有抑制酶活性、影響嘧啶的轉(zhuǎn)錄復(fù)制、干預(yù)興奮傳導(dǎo)、阻斷炎性細(xì)胞的正常路徑等作用，通過特異性阻礙B淋巴細(xì)胞的新陳代謝與繁殖，從而減少抗體的生成量。此外從另一方面，從源頭抑制DNA復(fù)制所需的嘧啶數(shù)量，抑制淋巴細(xì)胞的活化增殖。研究表明，非正常炎性機(jī)理在腎病綜合征的進(jìn)展中起主導(dǎo)作用，血清中炎性因子的異常增值可促進(jìn)炎性遞質(zhì)的合成，打亂原有常規(guī)循環(huán)，引發(fā)炎性失衡反應(yīng)，加重腎功能衰竭[3]。IL-6通過自分泌生成，可激發(fā)系膜增生，通過研究得出腎球旁細(xì)胞在病理狀態(tài)下有表達(dá)IL-6mRNA，且腎組織損傷程度越深，尿IL-6水平更高[4]。在病變腎臟中，小血管的壁層也有其分布痕跡，內(nèi)皮細(xì)胞的分泌物中同樣包含IL-6，小管形狀越萎縮其炎性反應(yīng)越加重，IL-6的分泌增多[5]。實(shí)驗(yàn)證明，IL-6參與腎小管間質(zhì)的蛻變或損害過程，IL-6水平的增多與腎組織損害程度呈正相關(guān)[6]。結(jié)果中，治療后觀察組IL-6水平少于對(duì)照組（P<0.05）。這說明來氟米特聯(lián)合潑尼松治療對(duì)免疫抑制的作用較強(qiáng)，引進(jìn)來氟米特藥物既彌補(bǔ)了激素的依賴缺點(diǎn)，又增強(qiáng)了免疫活性，又起效快、效果顯著的優(yōu)點(diǎn)[7-8]。Scr、ALB是反應(yīng)腎濾過作用及合成儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，其波動(dòng)水平顯示腎功能的正常與否。結(jié)果中，觀察組Scr水平低于對(duì)照組，ALB水平高于對(duì)照組（P<0.05），提示該方案通過抑制炎癥反應(yīng)，從而減少腎組織纖維化起到一定效果。通過干預(yù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低炎癥因子血清濃度。研究表明，來氟米特具有抑制內(nèi)分泌失調(diào)大鼠炎癥的作用。此外，聯(lián)用方案使投入激素量低于單用水平，進(jìn)而減少激素帶來的不良水平發(fā)生率。本結(jié)果中，觀察組發(fā)生胃腸道疾病、骨髓異常等問題明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。楊貴指出，多靶點(diǎn)免疫的治療主旨是基于克制炎性因子的釋放，從而降低抗體水平，在加強(qiáng)藥效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，作用顯著[9]。劉典對(duì)難治性原發(fā)性IgA腎病患者的研究指出，來氟米特與其他免疫抑制性藥物不同，其免疫抑制活性的表現(xiàn)優(yōu)異，并減少腎損傷的途徑更為多樣，患者治療總有效率有了很大提高[10]。

綜上所述，針對(duì)難治性腎病綜合征患者，采用潑尼松聯(lián)合來氟米特治療可改善腎功能及蛋白尿表現(xiàn)，其炎性水平及腎功能指標(biāo)較治療前顯著好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，提示該方案在腎組織中充分發(fā)揮各大作用，減輕免疫反應(yīng)，明顯改善腎功能，可進(jìn)一步推廣應(yīng)用。