血清TGFBI 蛋白、促胃液素-17及幽門螺桿菌-IgG 水平對早期胃癌患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

潘春生 范志剛

1.陜西省三二〇一醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西漢中 723000；2.陜西省三二〇一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西漢中 723000

外科根治性手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃是早期胃癌的傳統(tǒng)治療方式，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，近年來逐漸被內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)所替代[1-2]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是將黏膜層的病灶與基層分離并切除的手術(shù)方式，但術(shù)后仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)[3]。TGFBI 是參與脊椎動物中胚層分化過程的重要基因，TGFBI 蛋白是一種由轉(zhuǎn)化生長因子β 誘導(dǎo)的分泌蛋白。肖萍等[4]研究顯示，胃癌中TGFBI 蛋白能夠通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，可能與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)。促胃液素-17（gastrin-17，G-17）是胃竇G細(xì)胞分泌產(chǎn)生的胃腸激素。袁培杰[5]研究表明，早期胃癌患者血清G-17 水平升高，檢測血清G-17 水平有助于早期胃癌的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌-IgG（Helicobacter pylori-IgG，HP-IgG）在胃癌患者血清中表達(dá)升高，HP-IgG 往往與其他血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合對早期胃癌進(jìn)行篩查[6]。因此，本研究旨在分析三者對早期胃癌ESD 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響及預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月至2019 年2 月陜西省三二〇一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）行ESD 治療的255 例早期胃癌患者為研究對象，其中男135 例，女120 例；平均年齡（52.34±8.50）歲；平均隨訪時間（3.26±1.30）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查明確為胃癌，符合《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見（2014 年，長沙）》[7]；②腫瘤位于胃黏膜層；③精神狀況良好，已完成3 年以上的隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他惡性腫瘤；②淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③合并感染性疾病或血液系統(tǒng)疾??；④伴心、肺等器官功能衰竭。本研究經(jīng)患者和家屬同意，經(jīng)我院倫理審核通過。術(shù)后開始隨訪，每3個月進(jìn)行一次電話隨訪，每年復(fù)查1 次胃鏡以檢查腫瘤復(fù)發(fā)情況，對胃鏡復(fù)查中可疑病變經(jīng)病理活檢發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞判斷為復(fù)發(fā)，根據(jù)是否復(fù)發(fā)將所有研究對象分為復(fù)發(fā)組（20 例）和未復(fù)發(fā)組（235 例）。

1.2 研究方法

收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、分型、腫瘤直徑、浸潤深度、腫瘤位置、分化程度。TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG的檢測：術(shù)前取清晨空腹靜脈血5 ml，EDTA 抗凝，3000 r/min 離心15 min，離心半徑10 cm，取上清待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗分別檢測血清TGFBI、G-17 及HP-IgG 水平。TGFBI 試劑盒購自北京索萊寶公司（貨號：SEKH-0103）；血清HP-IgG 試劑盒購自上海遠(yuǎn)慕公司（貨號：YM-S1808）。應(yīng)用AxSYM全自動酶聯(lián)免疫分析儀（美國雅培公司）進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素，采用受試者操作特征曲線分析預(yù)測價值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比較

復(fù)發(fā)組浸潤深度為黏膜下層占比及術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料及術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比較

2.2 早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的影響因素分析

以早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)情況為因變量（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0），以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）的指標(biāo)為自變量（浸潤深度：黏膜下層=1，黏膜內(nèi)層=0）進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前高血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平及浸潤深度為黏膜下層是早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的影響因素分析

2.3 術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平對早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的預(yù)測價值

術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 聯(lián)合檢測預(yù)測早期胃癌患者ESD 后復(fù)發(fā)的曲線下面積大于TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 單獨診斷（Z=2.398、2.330、2.332，P ＜0.05）。見表3、圖1。

3 討論

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，胃癌內(nèi)鏡下治療技術(shù)明顯提高，許多早期胃癌患者ESD 后可以達(dá)到完全治愈的效果，但部分患者ESD 后可能出現(xiàn)胃癌復(fù)發(fā)或淋巴轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象[8-11]。TGFBI 蛋白是包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸基序的分泌型蛋白，可與Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型膠原蛋白結(jié)合，在細(xì)胞-膠原相互作用中起作用[12]。研究表明，結(jié)直腸癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤中TGFBI 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，其抑制腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，促進(jìn)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移[13-15]。G-17 由胃竇G 細(xì)胞分泌，能促進(jìn)主細(xì)胞分泌胃蛋白酶原[16]。臨床上可根據(jù)血清G-17的水平評價胃黏膜疾病的性質(zhì)，用于胃癌高危人群的篩查[17-18]。研究表明，血清G-17的水平升高與胃癌發(fā)生有關(guān)，監(jiān)測手術(shù)前后血清G-17的水平變化有助于判斷腫瘤復(fù)發(fā)情況[19-20]。HP 感染是影響胃癌發(fā)生的危險因素，檢測血清HP-IgG 有助于判斷胃黏膜炎癥狀態(tài)，預(yù)測胃癌發(fā)病風(fēng)險[21-22]。此外，HP 感染是早期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因，胃癌根治術(shù)后1 年內(nèi)根除HP 感染能夠明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)[23]。

TGFBI 蛋白的表達(dá)受到miR-21-5p的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，miR-21-5p 通過特異性靶向抑制TGFBI 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的惡性增殖，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[24]。早期胃癌患者的血清G-17 水平明顯升高可能是胃黏膜癌變后胃酸分泌能力下降，胃竇部G 細(xì)胞的數(shù)目反彈性增加，引起G-17 血清水平升高[25]。HP 感染是胃癌發(fā)病的重要因素，HP 感染引起胃組織慢性炎癥刺激，一方面引起胃組織的萎縮和腸上皮化生，另一方面引起宿主免疫功能紊亂，增加胃癌發(fā)生的風(fēng)險[26]。本研究結(jié)果提示，復(fù)發(fā)組血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG水平高于未復(fù)發(fā)組，且是術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。其原因可能是腫瘤細(xì)胞分泌TGFBI 蛋白水平增加，腫瘤細(xì)胞侵犯主細(xì)胞和腺細(xì)胞后，導(dǎo)致胃壁功能損害[27]。既往研究亦證實，HP 持續(xù)感染是胃癌術(shù)后同時性或異時性復(fù)發(fā)的主要原因[28]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG 三者聯(lián)合檢測對早期胃癌患者ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)的具有較高的診斷效能，靈敏度和特異度較高，提示術(shù)前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 聯(lián)合檢測可作為評估早期胃癌ESD 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的重要依據(jù)。

綜上所述，早期胃癌患者血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平升高，檢測ESD 術(shù)前血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平，有助于預(yù)測ESD 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。但本研究樣本量較少，有待擴大研究人群數(shù)量，并涉及前瞻性臨床試驗進(jìn)行深入探索。