基于CiteSpace和VOSviewer的肝癌干細胞研究的文獻計量學分析

張稚淳 孫力超 孫秋月 田 古

1.北京中醫藥大學東直門醫院重點實驗室，北京 100700；2.國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室，北京 100021；3.國家癌癥中心國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院國際交流處，北京 100021

肝癌是我國第四大常見惡性腫瘤，第二大致死惡性腫瘤[1]。目前，針對肝癌的治療手段主要包括手術切除、靶向治療、放化療、介入治療等，但這些治療手段療效有限，肝癌5 年生存率不到10%[2]。腫瘤干細胞是腫瘤細胞中的一群特殊細胞，具有自我復制、多細胞分化和抵抗治療的能力[3]，腫瘤干細胞被認為是腫瘤治療失敗、復發及轉移的關鍵原因[4]。因此，肝癌干細胞（liver cancer stem cells，LCSCs）被認為是最有希望的肝癌治療靶標。為進一步了解LCSCs 領域的研究現狀和發展趨勢，本研究對近10 年Web of Science 數據庫收錄的LCSCs 領域的文獻進行分析，以期為研究人員從事相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據來源于Web of Science 核心數據庫，檢索策略：#1 TS=（“liver cancer”OR“liver carcinoma”OR“liver neoplasm”OR“liver tumor”OR“hepatoma”OR“hepatocellular carcinoma”OR“Hepatocellular Cancer”OR“HCC”OR“hepatic cancer”OR“hepatic neoplasm”OR“hepatic tumor”）AND #2 TS=（“Neoplastic Stem Cells”OR“Neoplastic Stem Cell*”OR“Cancer Stemness”OR“cancer stem cell*”OR“tumor-initiating cell*”OR“neoplastic stem like cell*”OR“cancer stem like cell*”OR CSC* OR“CSLC*”）；時間跨度：2011—2020 年；文獻類型：Article；語種：English；索引：SCI-EXPANDED。共檢索到1481 篇文獻。

1.2 統計學方法

Web of Science 核心數據庫中檢索到1481 篇文獻，通過人工剔除無效文獻472 篇，對數據Web of Science 格式數據進行去重。最終獲得1000 篇研究論文作為研究樣本，以“RefWorks”格式將文獻數據導入CiteSpace（version 5.7.R5）[5]和VOSviewer[6]獲取LCSCs知識圖譜。設置每1 年為1個分區，時間跨度為2011—2020 年，利用VOSviewer 對國家、機構、作者進行可視化分析，采用CiteSpace 軟件對文獻進行關鍵詞突現分析，結合Excel 軟件對檢索結果的年份、國家、機構、作者、期刊、被引文獻及關鍵詞的頻次進行統計性描述。

2 結果

2.1 年度發文量

2011—2020 年LCSCs 相關文獻發表量為1000 篇，2011 年的發文量為30 篇，2018 年以前發文量持續增長，2018—2020 年發文量呈波動式增長。LCSCs 相關文獻發文量總體呈增長趨勢。見圖1。

2.2 國家網絡分析

全球共有46個國家開展LCSCs的相關研究，該領域發文量前5 位的國家分別是中國（702 篇，70.2%）、美國（163 篇，16.3%）、日本（104 篇，10.4%）、韓國（63 篇，0.63%）和意大利（28 篇，0.28%）。該領域中心性居于前5 位的國家分別是美國（0.51）、意大利（0.34）、法國（0.34）、中國（0.32）和日本（0.29）。運行VOSviewer 設置頻次閾值為1，創建國家網絡地圖見圖2，國家網絡圖中有46個節點和678個鏈接，46個國家組成了7個集群。

2.3 機構網絡分析

全球共有305個機構開展LCSCs的相關研究，該領域發文量前5 位的研究機構分別是第二軍醫大學（81 篇）、中山大學（47 篇）、復旦大學（46 篇）、香港大學（45 篇）和上海交通大學（33 篇）。該領域中心性排名前5 位的機構分別是浙江大學（0.31）、復旦大學（0.18）、北京大學（0.17）、中國醫學科學院（0.16）和第二軍醫大學（0.14）。運行VOSviewer 設置頻次閾值為5，創建機構網絡地圖見圖3，在機構網絡圖中有107個節點和1392個鏈接。107 所機構組成了10個集群。

2.4 作者網絡分析

全球總共有438 位作者涉及LCSCs的相關研究，發文量前5 位的作者分別是Stephanie Ma（17 篇）、Taro Yamashita（15 篇）、Jia Fan（14 篇）、Hongyang Wang（14 篇）和Shuichi Kaneko（13 篇）。共同被引前5 位的作者分別是Taro Yamashita（657 次）、Stephanie Ma（562 次）、Zhen Fan Yang（314 次）、Josep M Llovet（262 次）和Tsutomu Chiba（234 次）。運行VOSviewer設置頻次閾值為5，創建作者網絡地圖見圖4，在作者網絡圖中有185個節點和4772個鏈接。

2.5 期刊分布

1000 篇LCSCs 文獻總共分布于291 種期刊中。該領域發文量前5 位的期刊分別是Oncotarget（63 篇）、Hepatology（44 篇）、Cancer letters（38 篇）、PLoS One（36 篇）和Scientific reports（29 篇）。共被引前5 位的期刊分別是Hepatology（2391 次）、Cancer research（1796 次）、Gastroenterology（1272 次）、Nature（1267 次）和Cell（1093 次）。

2.6 被引文獻分析

運行VOSviewer，進行被引頻次統計，共同被引前5 位的參考文獻見表1。其中，Taro 等[7]2009 年發表的“EpCAM-positive hepatocellular carcinoma cells are tumor-initiating cells with stem/progenitor cell features”被引頻次最高。

表1 共被引前5 位的文獻

2.7 研究熱點分析

運行VOSviewer，創建關鍵詞網絡圖見圖5，LCSCs 鑒定的干性標志物的研究，調控LCSCs的轉錄因子、長鏈非編碼RNA、微小RNAs、癌基因和信號通路的研究，LCSCs 與上皮間質轉化相互作用促進轉移的機制研究；LCSCs 防御藥物攻擊的耐受研究，靶向LCSCs的藥物治療研究，LCSCs的代謝重編程和有氧糖酵解的代謝研究是LCSCs 領域研究的熱點。

2.8 研究趨勢分析

運行CiteSpace，在關鍵詞聚類的基礎上通過“Burstness”獲得突顯詞（圖6），LCSCs 干性研究-靶向LCSCs 治療研究-LCSCs 生物學機制研究是LCSCs 研究趨勢，靶向LCSCs的抑制劑研究是LCSCs的重點研究方向。

3 討論

我國不到30%的肝癌患者能夠早發現和早診斷[8]，晚期肝癌患者平均生存期不足1 年[9]。肝癌仍然是一項威脅我國居民健康的挑戰[10]。雖然，分子靶向治療[11]和化療[12]可用于部分肝癌患者，但臨床獲益仍不令人滿意。因此，探索新的肝癌全身治療方法至關重要。肝癌的轉移、復發是導致肝癌患者高死亡率的重要原因。腫瘤干細胞在腫瘤生長、轉移、耐藥、復發及預后中發揮重要作用，靶向LCSCs的治療手段將可能有效治療肝癌，有望提高肝癌的5 年生存率。因此，靶向LCSCs的研究成為了肝癌領域的研究熱點。

通過CiteSpace 發現，近10 年的LCSCs 發文量呈增長趨勢，中國在該領域發文量居世界首位，占全球發文量的70.2%，中國投入了大量的資金和精力從事LCSCs的研究，表明LCSCs 是肝癌領域研究的重點。進一步通過關鍵詞聚類分析LCSCs的研究熱點。Ma 等[13]從人類肝細胞系中鑒定和分離出表達CD133 表面表型的CSCs 群體。Yang 等[14]發現CD90 陽性肝細胞癌細胞是具有干/祖細胞特征的腫瘤起始細胞。Shan等[15]研究發現轉錄因子NANOG 是肝癌中干細胞的生物標志物，它可以通過IGF1R 信號通路維持干細胞自我更新。研究發現，LncHDAC2 通過激活Hedgehog 信號驅動LCSCs的自我更新[16]。Nault 等[17]研究發現，在肝細胞癌的基因型-表型關系中，p53 失活促進了LCSCs的特征。Kuo 等[18]研究發現，OCT4和c-JUN的正反饋調節導致c-JUN 癌基因的持續表達，增強了肝癌細胞的干性。Huang 等[19]研究發現減弱Wnt/βcatenin 信號通路，可消除肝癌中索拉非尼耐藥的干細胞樣細胞。研究發現，LCSCs 有利于糖酵解并抑制氧化磷酸化，以促進干性和對治療的抵抗力[20]，用線粒體ROS 誘導劑處理的LCSCs 抑制自我更新能力[21]。基于以上研究和熱點分析發現LCSCs的鑒定，調控LCSCs的轉錄因子、癌基因和信號通路等是LCSCs領域研究的熱點。

通過關鍵詞突顯圖發現，靶向LCSCs的藥物治療研究是LCSCs 近幾年研究的重點。Liu 等[22]研究發現，一種新的苦參堿衍生物通過抑制PI3K/AKT 信號通路抑制肝癌細胞和LCSCs。Sun 等[23]研究發現，鹽霉素通過去磷酸化的FAK和ERK1/2 通路抑制LCSCs的遷移和侵襲。Maehara 等[24]研究發現，二甲雙胍通過AMPK-CEBPβ 通路調節肝癌細胞系中CD133的表達。Tsai 等[25]研究發現姜黃素通過抑制肝細胞癌中的AhR/ERK/SK1 信號傳導抑制轉移和癌癥干細胞的比例。Wang 等[26]研究發現，三氧化二砷通過靶向SRF/MCM7 復合物抑制LCSCs和轉移。基于以上研究，靶向調控LCSCs的基因或者信號通路是肝癌治療的新靶點。

綜上所述，LCSCs 是肝癌研究的熱點和重點方向，靶向LCSCs 治療肝癌的藥物研發將進一步提高肝癌的臨床療效，成為臨床治療肝癌的新選項，在臨床上發揮更重要的作用。