基于數據挖掘的國家專利中藥復方治療糖尿病足用藥規律分析

黃雪云 陳春曉 趙 玲

1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院內分泌科，廣東廣州 510006

糖尿病足（diabetic foot，DF）發生于糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者，足部出現潰瘍和/或深層組織破壞，伴或不伴感染，多因下肢遠端神經病變和/或周圍血管病變所致[1]。癥狀表現有下肢麻木、疼痛、發涼和/或有間歇性跛行、靜息痛，進一步發展可出現肢端皮膚變黑、皮膚破潰、感染、壞疽等。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）為DM 患者足部皮膚破潰。DF 在中醫疾病中屬于“脫疽”“筋疽”范疇，其癥狀最早見于《靈樞·癰疽篇》：“發于足趾，名曰脫癰。其狀赤、黑、死、不治；不赤、黑、不死、不衰，急斬之，不則死矣。”《針灸甲乙經》中首次提出“脫疽”病名，其中累及筋骨的濕性壞疽為筋疽。研究顯示，我國50 歲以上的DM 患者，DF 發生率最高為8.1%，DFU 的年死亡率達11%[2]。DF 患者發生DFU 后，其高復發率和較高的醫療花費在全球對患者和社會造成沉重負擔的疾病中位列第十[3]。中西醫結合治療DF[4]，一方面，能提高療效，減輕患者負擔；另一方面，中醫治療方法選擇多，除了中藥內服，還有中藥熏洗、溻漬等，但作用機制還需繼續研究。國家知識產權專利匯聚了各醫家治療DF 具有顯著效果的中藥復方，本研究通過分析中藥復方組合獲得用藥規律，挖掘新處方。

1 資料與方法

1.1 資料來源

登錄“國家知識產權局-中國專利公布公告”界面，以“‘糖尿病足’and‘中藥’”“‘糖尿病足’and‘中醫’”“‘消渴脫疽’and‘中藥’”為關鍵詞，將檢索結果進行合并，篩選后得到最終數據，檢索時間為建庫至2021 年8 月。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①主要用于干預DF；②內容為中藥復方；③項目名稱未明確說明治療DF，但發明專利詳情頁中說明可治療。

1.2.2 排除標準 ①食品、飲品、保健品類；②中藥外治型；③治療病種出現合并病；④沒有完整中藥組合類。

1.3 數據規范

藥物名稱規范參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[5]（以下簡稱“《藥典》”），如《藥典》未記錄，則按照《中華本草》[6]規范。

1.4 數據分析

運用Excel 建立中藥數據庫，包括藥物的四氣、五味及歸經，統計中藥頻數，借助IBM SPSS Modeler軟件建模后實施Apriori 關聯規則分析；SPSS 26.0 軟件進行系統聚類分析；Cytoscape 挖掘核心處方[7]。

2 結果

2.1 專利數據情況

初步查詢，中藥治療DF 的專利有192 條，根據納排標準共納入56 項專利，56 個中藥復方組合。2014 年發布專利數目最多。見圖1。

圖1 中藥復方專利發布情況

2.2 中藥頻率及其性味、歸經

56 個處方共有270 味中藥，出現頻次較高的前3 位分別是黃芪、當歸、丹參，見表1。分別統計270 味中藥的四氣、五味及歸經，如圖2 所示，四氣以辛、咸為主；五味以溫、寒為主；歸經以脾、肝經居多。

表1 中藥復方專利出現頻次前20 次的藥物

圖2 中藥的四氣、五味及歸經統計

2.3 中藥關聯規則分析

分析錄入的56 個中藥復方，依次選取“建模”“關聯”“Apriori”，設置支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項數設為2。支持度越高，對應的中藥關聯規則出現的頻次越多，其中支持度排名前10 位的有黃芪-丹參、黃芪-川芎等，見表2。將結果進行可視化，見圖3。

表2 中藥關聯規則分析（支持度排名前10 位）

圖3 中藥復方關聯規則網絡圖

2.4 藥物系統聚類分析

將頻次排名前30 位的中藥進行系統聚類分析，聚類方法選擇組間聯接，區間為Pearson 相關性，選擇譜系圖，得到圖4。當距離為20 時，可將30 味中藥分為7 組。第一組：乳香、沒藥、甘草；第二組：玄參、忍冬藤、金銀花；第三組：蒼術、川牛膝；第四組：黃柏、牡丹皮、蒲公英；第五組：白芍、黨參；第六組：丹參、赤芍、生地黃、茯苓、白術、雞血藤、地龍、川芎、當歸、紅花、桃仁、黃芪、大黃、莪術；第七組：熟地黃、肉桂、牛膝。

圖4 中藥聚類分析

2.5 核心中藥處方挖掘

將中藥關聯規則中鏈接強度結果導入Cytoscape 3.7.2，得到圖5；第一次篩選Degree＞15 的中藥節點，得到圖6；第二次篩選Degree＞26 的節點，得到新處方，如圖7 所示，包括黃芪、丹參、當歸、赤芍、紅花、川芎、玄參、地龍、黃柏、茯苓、白術、甘草等。

圖5 關聯規則中鏈接強度中藥網絡圖

圖6 第一次篩選后中藥網絡圖

圖7 第二次篩選后新處方

3 討論

DF 屬于中醫“消渴脫疽”等疾病范疇[8]，《諸病源候論》中記載：“夫消渴者以其病變，多發癰疽……經絡澀則營衛不行，營衛功能失調則熱氣留滯，故成癰疽。”[9]認為消渴病日久，津液虧虛，經絡不榮，加之陰虛內熱，熱盛肉腐，發為癰疽。《華佗神醫秘傳》中提出將金銀花、玄參、當歸、甘草煎服治療此病。王維德[10]用“陽和”之藥治療脫疽。文獻統計[11]，DF 臨床癥狀多含“氣虛”“血瘀”等證，DF 中醫辨證以氣陰兩虛證最多見，其次是濕熱壅盛證，藥物選擇上以補益、清熱、活血藥物為主，兼解毒、溫陽類藥物。有醫家[12]認為，瘀血是DM 及其并發癥發生、發展的基礎。另有學者[13]認為，DF 病機為“糖毒損絡”，應從“絡病理論”治療DF。活血化瘀法是防治DM 并發癥的重要手段[14-15]。

中藥治療DF 的高頻藥物中，頻次最高的黃芪為補氣圣藥，具有托毒排膿、斂瘡生肌的功效。現代研究發現[16]，黃芪對DM 多種并發癥均有治療作用，其主要成分黃芪多糖能抗炎、抗凋亡、保護血管內皮細胞及促進新生血管再生，并能減少DFU 成纖維細胞晚期糖化終末產物及RAGE mRNA 的表達，達到創面修復的作用[17-18]。當歸補血活血，調經止痛，其有效成分阿魏酸可抗血小板聚集，減少凝血時間，預防瘀血形成[19-20]。黃芪與當歸配伍，可抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮，控制氣虛血瘀型DM 大血管并發癥的發展[21]。丹參能活血祛瘀，通經止痛，涼血消癰，研究顯示[22]，其可抗血栓、抗炎、保護血管內皮細胞。

性味、歸經方面，辛能散能行，具有行氣、活血之功；“瘀”是DF 基本病機，治以行氣活血之品。消渴病初期多與“脾”相關，脾為氣血生化之源，DF 由脾虛氣血不足、久病入絡、瘀血形成所致，兼夾濕、熱、毒等病理因素[23]。亦有從肝論消渴起病[24]，從現代醫學來論，肝臟為糖脂代謝場所，肝功能異常進一步導致糖尿病的發生。因此，對于DF 的治療從“脾”“肝”入手。

中藥配伍方面，以活血化瘀藥多見，配伍益氣之黃芪，治療DF 最常見的“氣虛血瘀”證型，達到益氣活血，補而不滯。根據臨床癥狀及兼夾病理因素不同，可使用不同核心配伍組合。7 類核心中藥組合中，組合2 的玄參、金銀花是治療脫疽的代表方劑四妙勇安湯的成分，可治療熱毒蘊結型脫疽；組合4 均是清熱藥，丹皮兼活血化瘀，可治療瘀熱互結型DF；組合5白芍養陰，黨參健脾益氣，二者配伍益氣養陰，適用氣陰虧虛型DF；組合6 為清熱藥、補益藥、活血化瘀藥配伍，三者標本兼治，既可針對DF 氣陰之本虛，亦可治療“熱”“瘀”等標實；組合7 中的熟地黃、肉桂、牛膝為“陰疽”代表方陽和湯的藥物組成，臨床多用來治療陽虛寒凝型DF。

新處方中，黃芪、茯苓、白術、甘草健脾益氣，當歸補血，玄參養陰，紅花、川芎、赤芍、丹參行氣活血，地龍通經活絡，黃柏清熱燥濕。全方氣、血、陰均補，同時注重行氣活血通絡。消渴病后期氣陰虧虛，久病入絡，瘀血形成，進一步發展而致DF，此方符合其病機，臨床選用處方時可參考。

綜上，中藥治療DF 的主藥為黃芪，黃芪在癰疽初期、成膿、潰破三個階段均有治療作用，故在張元素《珍珠囊》中被稱為“瘡家圣藥”[25]。中藥配伍時多考慮活血化瘀類中藥，活血化瘀藥物治療DM 下肢血管病變療效確切[26]，例如丹參、赤芍、川芎、雞血藤等；選擇藥對時，多考慮黃芪-丹參，黃芪-川芎等，選擇角藥時，優先考慮雞血藤-黃芪-川芎、赤芍-丹參-黃芪等。本研究通過分析中藥復方治療DF 的專利，其用藥規律符合DF 的實際臨床治療，但因中藥復方治療DF專利數量不夠多，時間地域跨度大，且未根據不同證型分析用藥，此研究結果僅為臨床遣方用藥時提供參考，新處方對于治療DF 的臨床新藥開發提供借鑒。