基于傾向性評分匹配的血清維生素A、D、E 水平與早產兒早發型敗血癥的關系

張寅英 紀小藝 李 曄

1.浙江省嘉興市婦幼保健院臨床藥學室，浙江嘉興 314000；2.浙江省嘉興市婦幼保健院兒科，浙江嘉興 314000

新生兒早發型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）是新生兒出生72 h 內發生的全身感染性疾病，可伴或不伴菌血癥[1]，全球每年超過300 萬新生兒發病[2]。EOS起病隱匿，臨床表現無特異性，且進展迅速，嚴重感染可使新生兒死亡率增加9%～20%[3]。

維生素A（vitamin A，Vit A）、Vit D 和Vit E 均為脂溶性維生素，其代謝物是幾種轉錄因子的重要配體，參與機體免疫調節[4]。已有研究表明，Vit D 缺乏可能會增加兒童敗血癥的風險[5]，但關于血清Vit A、Vit D、Vit E 水平與早產兒EOS 之間關系的研究較少。本研究以早產兒EOS 為研究對象，通過傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）均衡組間混雜因素，探討早產兒血清Vit A、Vit D、Vit E 水平與EOS之間的關系，以期為疾病早期預防、診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年12 月浙江省嘉興市婦幼保健院收治的54 例診斷為EOS 早產兒為EOS組。另設127 名同期未發生敗血癥的早產兒為對照組。本研究為非干預性的回顧性研究，經浙江省嘉興市婦幼保健院倫理委員會同意免除倫理審查。

納入標準：①胎齡≤35 周；②生后24 h 內入院并完善血清Vit A、25-羥基維生素D[25-hydroxylvitamin D，25（OH）Vit D]、Vit E 檢測；③獲得監護人知情同意；④病例資料完整。排除標準：①嚴重先天遺傳代謝疾病，畸形或合并肝、腎、甲狀腺功能異常；②孕母存在肝、腎、甲狀腺功能異常，骨代謝疾病或服用抗驚厥、癲癇、結核病藥等。

1.2 研究方法

1.2.1 數據收集 收集入組對象的母嬰一般資料，包括早產兒性別、單雙胎、出生胎齡、出生體重、出生季節、Apgar 評分；孕母年齡、體重指數（body mass index，BMI）、生產方式、胎膜早破情況、妊娠并發癥情況等。血清維生素水平數據為早產兒出生24 h 內的外周血樣本，采用質譜分析法檢測所得。

1.2.2 診斷標準 新生兒EOS 診斷標準符合《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019 年版）》[6]。參考相關協會標準[7-8]，將Vit A<200 ng/ml、25（OH）Vit D<20 ng/ml、Vit E<5 μg/ml 分別定義為Vit A、Vit D、Vit E 缺乏。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行PSM 和數據分析，采用最鄰近匹配法進行1∶1 的PSM，logistic 回歸計算傾向性評分，匹配容差為0.02。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；不符合正態分布的采用中位數（M）和四分位數（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。logistic 回歸分析早產兒EOS與維生素水平的關系。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PSM 前后兩組一般資料比較

PSM 前兩組出生體重、胎齡、出生季節、1 min 及5 min Apgar 評分比較，差異有統計學意義（P <0.05）；PSM 后共有33 對匹配成功，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P >0.05）。見表1。

表1 PSM 前后兩組一般資料比較

2.2 PSM 后兩組維生素水平比較

兩組血清Vit A、Vit E 水平比較，差異無統計學意義（P >0.05）；EOS 組血清25（OH）Vit D 水平低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 PSM 后兩組維生素水平比較[M（P25，P75）]

2.3 PSM 后兩組維生素缺乏率比較

兩組血清Vit A、Vit E 缺乏率比較，差異無統計學意義（P >0.05）。EOS 組血清25（OH）Vit D 缺乏率高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 PSM 后兩組維生素水平及缺乏率比較[例（%）]

2.4 logistic 回歸分析血清維生素水平對EOS 的影響

以25（OH）Vit D、Vit A、Vit E 水平為協變量，EOS為因變量（0=是，1=否）進行二元logistic 回歸，結果顯示，校正Vit A、Vit E 的干擾后，高水平25（OH）Vit D是早產兒EOS 發生的保護因素（β=-0.143，Wald χ2=9.96，OR=0.867，95%CI：0.793～0.947，P=0.002）。

3 討論

雖然隨著產科和新生兒護理水平的提高，EOS 發病率已較前降低，但其仍是新生兒死亡的重要原因，約占全球五歲以下兒童死亡率的46%[9]。EOS 的病因涉及母嬰多方面因素，包括男性、早產、低出生體重、低Apgar 評分，母親器械分娩、B 族鏈球菌定植、胎膜早破和絨毛膜羊膜炎等[10]。PSM 是一種可實現在協變量分布均衡的匹配組內進行效應值分析的統計學方法[11]。本研究將上述已知的可致EOS 的風險因素作為協變量進行PSM 以排除干擾。結果顯示，PSM 后兩組母嬰基線資料實現了均衡化，具有可比性。

25（OH）Vit D 是體內Vit D 的主要貯存形式，可穩定反應體內Vit D 的水平，故臨床上常以25（OH）Vit D 水平表征機體Vit D 的營養狀態[12]。本研究結果顯示，EOS 組25（OH）Vit D 水平明顯降低，且低水平25（OH）Vit D 是早產兒EOS 的獨立危險因素，這與Singh 等[13]對足月兒EOS 與VitD 水平相關性的研究結果一致。提示對于早產兒，Vit D 缺乏可能同樣與EOS 的發生有關。已有研究表明，Vit D 可刺激增強物理上皮屏障連接的基因[14]；誘導編碼抗菌肽和防御素的基因表達[15]；激活淋巴細胞亞群并增強T 淋巴細胞活化[16]；抑制炎癥細胞因子表達水平[17]，調節先天性和適應性免疫。早產兒本身通過母體獲得的免疫球蛋白G 更少，免疫系統較足月兒更不成熟，故低Vit D 水平導致的免疫功能減弱和炎癥因子水平增加可能由此進一步加大其EOS 發生的風險。

此外，目前研究認為，Vit A 有抗氧化作用，還能維持黏膜上皮的完整性[18]，參與巨噬細胞、中性粒細胞的分化成熟，抑制促炎T 細胞并促進抗炎T 細胞分化，調節細胞和體液免疫[19]。Vit E 也是抗氧化劑，可維持生育與免疫功能[20]。氧化應激介導的細胞損傷是敗血癥的病理生理學基礎[21]，雖然Vit A 和Vit E 的抗氧化和免疫調節作用，被認為有可能降低敗血癥的發生率或改善其臨床結局[22-23]，但本研究的結果卻并未發現其血清水平與早產兒EOS 有關。這可能與研究樣本量太小及PSM 后部分數據丟失導致的結果偏倚有關。另外可能的解釋是：一方面，血液中與細胞內的抗氧化劑水平不能等同，危重疾病可能會導致體內抗氧化劑的重新分布[24]；另一方面，血液中的抗氧化劑既可直接清除自由基，又可提高紅細胞清除過氧化氫的能力，由此反而可能削弱血液的殺菌潛力[25]，增大敗血癥的風險，故血清抗氧化劑對敗血癥的影響存在爭議，低血清抗氧化劑水平可能并不一定會增加敗血癥的發生。

綜上所述，EOS 早產兒血清Vit D 水平明顯降低，Vit D 水平是早產兒EOS 發生的重要因素，但并未發現血清Vit A 和Vit E 與早產兒EOS 有關。