骨化三醇聯合奧美沙坦酯治療早期2 型糖尿病腎病的效果及對腎病足細胞損傷的機制探討

黃 程 邵云俠 吳 艷 邢昌贏

1.安徽省蕪湖市第二人民醫院腎內科，安徽蕪湖 241000；2.南京醫科大學第一附屬醫院 江蘇省人民醫院腎內科，江蘇南京 210029

2 型糖尿病腎病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）具有發病率高等特點，嚴重影響患者的生活質量[1-4]。奧美沙坦酯能夠有效擴張腎出球小動脈，可用于治療早期T2DN，但部分患者效果仍不滿意[5-7]。骨化三醇能夠改善機體免疫功能，調節機體內鈣離子濃度，延緩腎損傷[8-9]。活性維生素D3可改善糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）患者腎足細胞損傷[10]。國內有關骨化三醇聯合奧美沙坦酯對早期T2DN 的效果及對足細胞損傷機制的研究尚少，為此，本研究采用前瞻性研究進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2019 年12 月安徽省蕪湖市第二人民醫院收治的82 例早期T2DN 患者為研究對象，依據隨機數字表法將其分為研究組與對照組，每組各41 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：①符合早期T2DN 的診斷標準[11]（通過糖耐量、尿糖、血糖檢查；在糖尿病的基礎上，尿蛋白排出＞300 g；眼底有糖尿病視網膜病變），且Mogensen分期為Ⅲ期；②尿蛋白/血肌酐（serum creatinine，SCr）30～300 mg/g；③均簽署知情同意書。

排除標準：①合并泌尿系腫瘤等；②伴有高血壓、心臟疾病；③肝功能障礙；④對本研究治療藥物過敏；⑤近1 個月內泌尿系統感染或糖尿病酮癥酸中毒；⑥甲狀腺功能障礙；⑦合并繼發性/原發性腎病；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

入院后，所有患者均給予調節生活方式、糖尿病飲食等基礎治療。對照組另給予奧美沙坦酯片（上海第一三共制藥有限公司，批號：20150706，規格為20 mg/片）治療，口服，20 mg/次，1 次/d。研究組在對照組的基礎上另給予骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司，批號：20030491，規格：0.25 μg）治療，口服，0.25 μg/次，1 次/d。兩組均持續治療8 周后觀察效果。

1.3 觀察指標

①臨床療效。顯效：24 h 尿蛋白定量下降幅度＞50%，臨床癥狀基本消除，尿白蛋白排泄率下降幅度＞50%；有效：24 h 尿蛋白定量下降幅度≤50%，臨床癥狀有所好轉，尿白蛋白排泄率下降幅度≤50%；無效：尿白蛋白排泄率、24 h 尿蛋白定量、臨床癥狀基本上無變化甚至加重[12]。②Scr：治療前（T0）、治療后第1 周（T1）、4 周（T2）、8 周（T3）分別采集兩組患者清晨靜脈血4 ml，離心轉速3500 r/min，離心半徑13 cm，其上清液采用電化學發光法檢測兩組血清SCr 水平，貨號為WLA120，試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司。③微RNA-30（microRNAs-30，miR-30）水平：T0、T1、T2、T3分別采集兩組患者晨起中段尿5 ml，離心轉速為1000 r/min，離心半徑為6 cm，離心10 min，吸取300 μl上清液放置離心管中（無RNA）酶，采用miR 提取試劑盒（貨號：B1804，哈爾濱新海基因檢測有限公司）提取尿液中總RNA，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應檢測兩組尿液標本中miR-30 水平，試劑盒均購自上海科敏生物科技有限公司，貨號為rno-miR-30b-3p。④安全性比較。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，不同時間點的測量采用重復測量方差分析；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，當理論頻數＜5 時采用校正χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組不同時間點Scr 水平比較

整體分析發現：患者Scr 組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統計學意義（P ＜0.05）；進一步兩兩比較，組內比較：T1、T2、T3時刻，兩組Scr 水平低于T0時刻（P ＜0.05）；T2、T3時刻，兩組Scr 水平低于T1時刻（P ＜0.05）；T3時刻，兩組Scr 水平低于T2時刻（P ＜0.05）；組間比較：T1、T2、T3時刻，研究組Scr 水平低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時間點Scr 水平比較（μmol/L，±s）

表3 兩組不同時間點Scr 水平比較（μmol/L，±s）

注 與本組T0 比較，aP ＜0.05；與本組T1 比較，cP ＜0.05；與本組T2比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，d P ＜0.05。Scr：血肌酐

2.3 兩組不同時間點miR-30 水平比較

整體分析發現：患者miR-30 組間比較、時間點比較及交互作用差異均有統計學意義（P ＜0.05）；進一步兩兩比較，組內比較：T1、T2、T3時刻，兩組miR-30水平低于T0時刻（P ＜0.05）；T2、T3時刻，兩組miR-30水平低于T1時刻（P ＜0.05）；T3時刻，兩組miR-30 水平低于T2時刻（P ＜0.05）；組間比較：T1、T2、T3時刻，研究組miR-30 水平低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組不同時間點miR-30 水平比較（±s）

表4 兩組不同時間點miR-30 水平比較（±s）

注 與本組T0 比較，aP ＜0.05；與本組T1 比較，cP ＜0.05；與本組T2比較，cP ＜0.05；與對照組同期比較，d P ＜0.05。miR-30：微RNA-30

2.4 兩組安全性比較

對照組中1 例胃腸道反應、1 例肝功能異常，研究組中1 例皮疹，2 例肝功能異常、1 例胃腸道反應，治療期間兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（校正χ2=0.180，P=0.672）。

3 討論

目前，已有大量文獻報道奧美沙坦酯治療T2DM具有一定的療效[13-16]，骨化三醇可改善DN 患者的腎功能，調節血清學指標水平[17]。足細胞普遍存在于腎小球臟層，一旦足細胞損傷，可引發大量蛋白尿產生[18]，但是目前國內尚未見骨化三醇聯合奧美沙坦酯對早期T2DN 患者足細胞損傷機制的相關報道。

本研究中，研究組療效優于對照組，隨著治療時間的延長，兩組miR-30、Scr 均降低，T1、T2、T3時刻，研究組miR-30、Scr 水平更低，提示骨化三醇聯合奧美沙坦酯治療早期T2DN 患者可增強療效，改善腎足細胞損傷情況，保護腎臟。miR-30 在DN 等多種腎臟疾病中異常表達，且與疾病的發生、發展密切相關[19-20]。Scr 作為反映腎功能的常見指標，在早期T2DN 患者中異常表達，且與疾病的發生發展密切相關[21]。奧美沙坦酯可改善早期T2DN 患者的臨床癥狀，在抑制氧化應激、降壓、抑制炎癥因子釋放等方面具有重要作用[22]。骨化三醇是一種維生素D3的活性產物，參與糖脂代謝、炎癥反應等多種生理、病理過程，本研究中能夠與奧美沙坦酯通過多靶點治療T2DM，產生協同作用，可能通過改善腎功能，降低腎足細胞損傷來增強治療效果，從而發揮保護腎臟的作用[23]。骨化三醇能夠降低腎素基因的表達，保護人體足細胞足突裂孔隔膜的完整性，可在一定程度上減輕腎功能損傷[24]。骨化三醇能夠提高胰島素的敏感性，從而調節血糖水平，進而改善人體內的高糖反應，最終延緩腎功能的進一步惡化[25]。

綜上所述，骨化三醇聯合奧美沙坦酯治療早期T2DN 效果顯著，改善腎足細胞損傷情況，且安全性良好，抑制miR-30 可保護早期T2DN 患者的足細胞損傷，其機制可能與骨化三醇的藥物特性有關。