銅催化噁唑硼烷一鍋法氫轉(zhuǎn)移：芳香醛的還原胺化反應(yīng)研究

GIMAH AMY SAMBOLLAH, 熊萬(wàn)金, 李 雷, 伍建軍, 唐鋆磊, 周太剛*

(1.西南石油大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,四川 成都 610500; 2.天府新能源研究院,四川 成都 610299)

胺是一種重要的化合物,存在于在精細(xì)化工以及制藥工業(yè)中,廣泛用作農(nóng)用化學(xué)品、添加劑和染料。如何簡(jiǎn)單高效且綠色環(huán)保的合成胺類化合物一直是近代有機(jī)合成化學(xué)研究的重點(diǎn)。近年來(lái),氫轉(zhuǎn)移還原由于其反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)性高、對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的要求低等優(yōu)點(diǎn)而成為有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),如Corey-Bakshi-Shibata(CBS)還原反應(yīng)、Brown硼氫化反應(yīng)和Fukuyama還原反應(yīng)[1-3]。氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)常用的氫轉(zhuǎn)移試劑有HCOOH、Hantzsch酯、NaBH4和噁唑硼烷絡(luò)合物等[4-9]。

傳統(tǒng)合成胺化合物通常采用分步法完成,還原亞胺為其中最常見(jiàn)的方法。該方法首先通過(guò)羰基化合物或醛與胺縮合生成亞胺,然后通過(guò)亞胺還原得到不同的胺類化合物。盡管分步法能有效地應(yīng)用于胺的合成,但其操作步驟多,過(guò)程繁瑣。因此,如何通過(guò)醛和胺一鍋法制備二級(jí)胺成為了目前的研究重點(diǎn)[10-11]。如Yang課題組[12]報(bào)道了用三乙基硅烷作氫轉(zhuǎn)移試劑,三氯化銦被用作添加劑,由InCl3和Et3SiH結(jié)合原位形成的[In-H]被用作不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移試劑,實(shí)現(xiàn)醛/酮的還原胺化得到二級(jí)胺。Zhang課題組[13]選擇Hantzsch酯作為氫轉(zhuǎn)移試劑,發(fā)展了一種由Au/Ag復(fù)合金屬鹽催化劑催化醛的還原胺化合成二級(jí)胺。Tibor Soós等[14]報(bào)道了三種硼的非金屬催化劑,催化醛的還原胺化得到仲胺。Cristiano Bolchi課題組[15]以硼氫化鈉作為氫轉(zhuǎn)移試劑實(shí)現(xiàn)醛的還原胺化合成了二級(jí)胺。Markus H?lscher課題組[16]設(shè)計(jì)了一種雙氮配體與銥配位作催化劑,甲酸為還原試劑,催化醛的還原胺化合成二級(jí)胺。目前氫轉(zhuǎn)移方法仍存在氫源昂貴、需使用特殊催化劑等缺點(diǎn),因此尋找廉價(jià)催化劑和氫源成為了一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原的研究方向。

本課題組基于CBS還原機(jī)理和反應(yīng)優(yōu)點(diǎn),將噁唑硼烷體系應(yīng)用于氫轉(zhuǎn)移還原制胺類化合物,并且發(fā)展了廉價(jià)金屬催化劑和噁唑硼烷形成的催化還原體系。2019年,課題組報(bào)道了硫酸鐵催化1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物氫轉(zhuǎn)移還原硝基化合物合成胺類化合物[17]。此后,課題組又相繼發(fā)展了銅催化惡唑硼烷絡(luò)合物用于異喹啉[18]和N-雜環(huán)芳烴[19]的轉(zhuǎn)移加氫反應(yīng)(Chart 1a)。最近,課題組還報(bào)道了銅催化腈基轉(zhuǎn)移加氫制伯胺硼烷和仲胺[8](Chart 1b)。2021年,課題組報(bào)道了首先通過(guò)胺與醛生成亞胺,然后通過(guò)銅催化噁唑硼烷氫轉(zhuǎn)移還原亞胺化合物制備二級(jí)胺[9](Chart 1c)。通過(guò)胺與醛先生成亞胺再生成二級(jí)胺,需要兩步,并且亞胺容易水解。

Chart 1

經(jīng)過(guò)探索,本文實(shí)現(xiàn)了銅催化噁唑硼烷一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺和醛的胺化還原(Chart 1, Scheme 1)。該方法操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、原子利用率高且經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE Ⅲ HD-400/600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(1 M),阿達(dá)瑪斯試劑;銅催化劑(分析純),阿法埃莎試劑或阿達(dá)瑪斯試劑;芳香醛類化合物(分析純),阿達(dá)瑪斯試劑或百靈威試劑;胺類化合物(分析純),阿達(dá)瑪斯試劑或阿拉丁試劑;其余所用試劑均為分析純。

1.2 3的合成通法

氬氣環(huán)境下,將三羥甲基氨基甲烷(121.1 mg, 1.0 mmol)加入到裝有磁子的干燥的Schlenk管中,氬氣置換3次以上。冰浴下緩慢加入BH3·THF(2 mL, 2.0 mmol, 1 mol/L四氫呋喃溶液),隨后置于室溫反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后,減壓除去溶劑即得1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物,此即反應(yīng)的氫源供體。

氬氣保護(hù)下加入胺(0.5 mmol)、醛(0.5 mmol)、甲磺酸銅(20 mol/mol)和水(2 mL),于60 ℃下反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)溶液冷卻至室溫,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮除去溶劑,殘留物通過(guò)硅膠柱層析(洗脫劑：石油醚∶乙酸乙酯=3∶1～1∶1,V∶V)純化得到目標(biāo)化合物3。

二芐胺(3a): 黃色油狀液體,產(chǎn)率75%, 74 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.42～7.32(m, 8H), 7.31～7.27(m, 2H), 3.84(s, 4H), 1.81(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(4-甲基芐基)芐胺(3b): 黃色油狀液體,產(chǎn)率80%, 85 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.37～7.30(m, 4H), 7.24(d,J=7.8 Hz, 3H), 7.14(d,J=7.8 Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.78(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.79(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(4-甲氧基芐基)芐胺(3c): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率71%, 81 mg;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.35～7.28(m, 4H), 7.28～7.20(m, 3H), 6.85(d,J=8.6 Hz, 2H), 3.77(d,J=2.1 Hz, 5H), 3.72(s, 2H), 1.75(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(4-三氟甲基芐基)芐胺(3d): 黃色油狀液體,產(chǎn)率62%, 82 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.51(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.39(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.26(t,J=2.8 Hz, 4H), 7.19(dt,J=10.0 Hz, 4.9 Hz, 1H), 3.79(s, 2H), 3.73(s, 2H), 1.60(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(4-溴芐基)芐胺(3e): 黃色油狀液體,產(chǎn)率65%, 90 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.57(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.44～7.35(m, 4H), 7.32～7.27(m, 3H), 7.15(t,J=7.6 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 3.83(s, 2H), 1.77(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[20]報(bào)道值一致。

N-(4-氟芐基)芐胺(3f): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率79%, 85 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.41～7.29(m, 7H), 7.07～6.99(m, 2H), 3.82(s, 2H),3.80(s, 2H), 1.71(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(3-甲基芐基)芐胺(3g): 黃色油狀液體,產(chǎn)率67%, 71 mg;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.36～7.20(m, 5H), 7.17(dd,J=9.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.13～7.03(m, 3H), 3.76(s, 2H), 3.69(s, 2H), 2.23(s, 3H), 1.53(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[21]報(bào)道值一致。

N-(3-氟芐基)芐胺(3h): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率73%, 78 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.44(d,J=4.3 Hz, 4H), 7.39～7.34(m, 2H), 7.22～7.15(m, 2H), 7.04(td,J=10.1 Hz, 8.0 Hz, 2.7 Hz, 1H), 3.90(s, 4H), 1.81(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(3-溴芐基)芐胺(3i): 黃色油狀液體,產(chǎn)率60%, 83 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.44～7.31(m, 5H),7.29(d,J=6.6 Hz, 2H),7.18(d,J=3.3 Hz, 3H),3.88(s, 2H),3.81(s, 2H), 1.61(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[20]報(bào)道值一致。

N-(2-甲基芐基)芐胺(3j): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率60%, 63 mg;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.44～7.35(m, 5H), 7.34～7.28(m, 1H), 7.27～7.18(m, 3H), 3.91(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.38(s, 3H), 1.67(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(2-溴芐基)芐胺(3k): 黃色油狀液體,產(chǎn)率55%, 76 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.55(dd,J=8.0 Hz, 1.3 Hz, 2H),7.35(td,J=8.1 Hz, 1.6 Hz, 5H), 7.16(dd,J=14.9 Hz, 7.6, 1.8 Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.81(s, 2H), 1.69(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[22]報(bào)道值一致。

N-(2-氟芐基)芐胺(3l): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率69%, 74 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.46～7.34(m, 5H), 7.30(q,J=3.3 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.16(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.09(dd,J=10.1 Hz, 8.3 Hz, 1H),3.92(s, 2H), 3.86(s, 2H), 0.94(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(苯甲基)-2-噻吩甲胺(3m): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率59%, 60 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.32～7.30(m, 3H),7.22(dd,J=15.5 Hz, 5.2 Hz, 1.4 Hz, 2H),6.93(dd,J=5.0 Hz, 3.4 Hz, 1H),6.90(dd,J=3.4, 1.1 Hz, 1H),3.97(d,J=0.9 Hz, 2H),3.81(s, 2H), 1.61(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(苯甲基)-2-吡啶甲胺(3n): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率45%, 45 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.41～7.31(m, 5H),7.28(s, 1H),7.18(q,J=2.7 Hz, 3H),3.88(s, 2H), 3.81(s, 2H), 1.61(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]報(bào)道值一致。

N-(4-甲氧基芐基)芐胺(3o): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率73%, 83 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.37～7.28(m, 4H), 7.24～7.19(m, 3H), 6.92～6.80(m, 2H), 3.74(d,J=2.1 Hz, 5H), 3.72(s, 2H), 1.78(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(4-氯芐基)芐胺(3p): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率68%, 79 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.24(d,J=5.1 Hz, 3H), 7.22～7.19(m, 4H), 7.18(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.68(s, 2H), 1.70(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(3-氟芐基)芐胺(3q): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率58%, 62 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.43～7.30(m, 7H), 7.08～6.99(m, 2H), 3.82(s, 2H), 3.80(s, 2H), 1.71(brs, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(3-氯芐基)芐胺(3r): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率56%, 65 mg;1H NMR(600 MHz, Chloroform-d)δ: 7.33(d,J=5.1 Hz, 4H), 7.30～7.27(m, 5H), 3.79(s, 2H), 3.78(s, 2H), 1.63(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(2-氯芐基)芐胺(3s): 無(wú)色油狀液體,產(chǎn)率51%, 59 mg;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.43～7.36(m, 5H), 7.34～7.25(m, 4H), 3.85(s, 2H), 3.84(s, 2H), 1.68(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

N-(2-氟芐基)芐胺(3t): 無(wú)色油狀液體,收率45%, 49 mg;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.45～7.34(m, 5H), 7.29(m, 2H), 7.14(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.09～7.03(m, 1H), 3.91(s, 2H), 3.85(s, 2H), 1.70(s, 1H)。核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8]報(bào)道值一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以芐胺1a和對(duì)甲基苯甲醛2b作為模板底物,對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化進(jìn)行條件優(yōu)化,考察了氫源前驅(qū)體、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等因素對(duì)反應(yīng)的影響。以下產(chǎn)率為氣相色譜產(chǎn)率。

(1)氫源前驅(qū)體

首先考察了不同氫源前驅(qū)體對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化反應(yīng)的影響(表1)。以氫源前驅(qū)體(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 equiv.)為氫源,以三氟甲磺酸銅(20 mol/mol)為催化劑,水(2 mL)為溶劑,60 ℃下反應(yīng)24 h。結(jié)果顯示,無(wú)氫源前驅(qū)體時(shí)無(wú)產(chǎn)物生成,說(shuō)明氫源前驅(qū)體對(duì)該反應(yīng)是至關(guān)重要。當(dāng)使用3-氨基-2,2-二甲基丙醇(HSP 2)作為氫源前驅(qū)體時(shí),無(wú)產(chǎn)物生成。當(dāng)選用HSP 1、HSP 3-9作為氫源前驅(qū)體時(shí),能夠生成目標(biāo)產(chǎn)物,其中使用三羥甲基氨基甲烷(HSP 8, Chart 2)作為氫源前驅(qū)體時(shí)產(chǎn)率最高,達(dá)到60%。因此,選用HSP 8作為氫源前驅(qū)體進(jìn)行后續(xù)條件篩選。

表1 氫源前驅(qū)體對(duì)反應(yīng)的影響

(2)催化劑

其次,在完成了氫源前驅(qū)體的篩選后,設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)考察銅催化劑對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化反應(yīng)的影響(表2)。以三羥甲基氨基甲烷(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 equiv.)為氫源,水(2 mL)為溶劑,60 ℃下反應(yīng)24 h。結(jié)果顯示,當(dāng)不加入催化劑時(shí),無(wú)反應(yīng)發(fā)生,說(shuō)明催化劑對(duì)該反應(yīng)至關(guān)重要。在反應(yīng)中加入不同的銅催化劑(B～K)時(shí),均能得到目標(biāo)產(chǎn)物。其中CuSO4·5H2O(B)或Cu(CH3CN)4BF4(D)作為催化劑時(shí),反應(yīng)效果最差。當(dāng)使用Cu(CH3SO3)2作為催化劑時(shí),產(chǎn)率最高,達(dá)到83%。因此選用20 mol/mol的Cu(CH3SO3)2催化劑進(jìn)行后續(xù)條件篩選。

表2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

(3)溶劑

基于氫源前驅(qū)體和催化劑對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化反應(yīng)的影響,接著考察了5種不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(表3)。以三羥甲基氨基甲烷(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 equiv.)為氫源,以甲磺酸銅(20 mol/mol)為催化劑,60 ℃下反應(yīng)24 h。結(jié)果顯示,水作為反應(yīng)溶劑時(shí)效果最好,使用其它有機(jī)溶劑時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率反而降低。因此該反應(yīng)仍選用水為溶劑。

表3 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

(4)溫度

最后,考察了溫度對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化反應(yīng)的影響(表4)。以三羥甲基氨基甲烷(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 equiv.)為氫源,以甲磺酸銅(20 mol/mol)為催化劑,水(2 mL)為溶劑,反應(yīng)24 h。結(jié)果顯示,在20 ℃時(shí),反應(yīng)不發(fā)生。當(dāng)溫度升高到40 ℃時(shí),有目標(biāo)產(chǎn)物生成并且產(chǎn)率達(dá)到72%。繼續(xù)升高溫度至60 ℃時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率繼續(xù)增加,達(dá)到83%。當(dāng)反應(yīng)溫度增加到80 ℃時(shí),產(chǎn)率反而降低至70%。因此該反應(yīng)選擇在60 ℃下進(jìn)行。

表4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

綜上,銅催化噁唑硼烷一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺和醛的胺化反應(yīng)最佳條件為：以三羥甲基氨基甲烷(1.0 mmol)和BH3·THF(2.0 mmol)生成的1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物(2.0 equiv.)為氫源,以甲磺酸銅(20 mol/mol)為催化劑,水(2 mL)為溶劑,60 ℃下反應(yīng)24 h,3b的GC產(chǎn)率為83%,分離產(chǎn)率為80%。

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下,對(duì)底物進(jìn)行拓展,研究了芳香醛在芳環(huán)上的電子效應(yīng)對(duì)一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化的影響(3a～3n, Scheme 1)。結(jié)果顯示,芳香醛底物芳環(huán)的4-位上有給電子取代基時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率良好(3b～3c, 71%～80%)。芳環(huán)的4-位上有吸電子取代基時(shí)產(chǎn)率略有降低(3d～3f, 62%～79%)。芳香醛底物芳環(huán)的3-位和2-位有給電子和吸電子取代基時(shí),目標(biāo)產(chǎn)物仍然能獲得中等至良好的產(chǎn)率(3g～3l, 55%～73%)。為了進(jìn)一步考察底物的適用性,對(duì)含有雜環(huán)的醛進(jìn)行了考察。例如將2-噻吩甲醛(2m)、吡啶-2-甲醛(2n)應(yīng)用于一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化反應(yīng),也獲得中等的產(chǎn)率(3m～3n, 45%～59%)。

接下來(lái)考查了不同取代基的芐胺1和苯甲醛2a的一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化(3o～3t)。結(jié)果顯示,當(dāng)芐胺芳環(huán)上2-位、3-位和4-位均有取代基時(shí),其中4-位取代基的芐胺在反應(yīng)中能獲得良好的產(chǎn)率(3o～3p, 68%～73%),而芐胺芳環(huán)上2-位和3-位有取代基時(shí),降低了反應(yīng)活性,目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率略有降低(3q～3t, 45%～58%)。

在溫和的反應(yīng)條件下,發(fā)展了銅催化1,3,2-噁唑硼烷絡(luò)合物一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺與醛的胺化反應(yīng),以中等至良好的產(chǎn)率(45%～80%)成功合成了20種二級(jí)胺類化合物。該一鍋法氫轉(zhuǎn)移還原胺化的反應(yīng)方法具有高效、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。