2-溴丁酰氯與8-羥基喹諾酮在無水三氯化鋁催化下的反應研究

段怡靜，蔡林林，劉雨婷，羅貴琴，余鏡瑤，鐘 柳，王啟衛，劉治國

(1. 西華大學 理學院，四川 成都 610039； 2. 小分子手性化學藥物研究與應用宜賓市重點實驗室，四川 宜賓 644002)

丙卡特羅化學名是5-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-8-羥基喹諾酮，結構如圖1 所示，它的鹽酸鹽是目前治療哮喘的有效藥物之一。1976年，Nakagaza等報道了丙卡特羅的合成路線[1]，其中5-(2-溴丁酰基)-8-羥基喹諾酮如圖1的合成是工藝中的關鍵步驟，另外化合物3還是合成1-氫-2-羰基-5-(L-亮氨酸甲酯)-8-羥基-喹諾酮的中間體[2]。

圖1 丙卡特羅及其中間體的結構Fig.1 Structure of Procaterol and its intermediates

化合物3屬于酚酮衍生物。酚酮通常采用酚與酰氯在無水三氯化鋁等路易斯酸催化下經Friedel-Crafts反應制備[3-5]，或酚與酰氯在堿性條件下(如在三乙胺、碳酸鉀等)合成酚酯[6-7]，然后酚酯在三氯化鋁等路易斯酸催化下經Fries重排反應得到羥基芳酮。文獻報道3的合成路線如圖2所示，即2與1[1,8 ]或2′與1[9]在無水三氯化鋁催化下經Friedel-Crafts反應合成。

圖2 5-(2-溴丁酰基)-8-羥基喹諾酮的合成路線Fig.2 Synthetic route of 5-(2-bromobuyl-8-hydroxyquinolone

由于2′價格較貴，穩定性差，因此作者選擇2與1為原料合成3。研究發現在-10 ℃～40 ℃范圍2與1幾乎不能發生Friedel-Crafts反應，而主要是酯化反應，且伴有少量氯替代溴的酯化產物，得不到目標化合物3。大于40 ℃時，比如70 ℃時2與1發生了Friedel-Crafts反應，但同時發生了消除反應，也得不到目標化合物3。因此，本文采用核磁共振氫譜(1H NMR)和液質聯用(LC-MS)研究了2與1在無水三氯化鋁催化下的反應。為了驗證在-10 ℃～40 ℃范圍2與1在無水三氯化鋁存在下主要是酯化反應，利用LC-MS將2與1在碳酸鉀存在下進行的酯化反應產物與在三氯化鋁存在下的反應產物進行了對比。……