參附注射液對于膿毒癥肺損傷機械通氣患者炎癥因子水平及凝血功能的影響

張浩，胡佩佩，王智蘭，劉亞軍，金秋芬

1.南通市中醫院重癥醫學科，江蘇南通 226000；2.南通市中醫院疼痛科，江蘇南通 226000

膿毒癥是臨床常見的急危重癥，膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)是嚴重損傷引起的全身炎癥反應發展過程中的不同階段[1]。在全身受到炎癥侵襲時，肺部極易受到損傷，且容易引發MODS[2]。這與中醫學所闡述的肺為“嬌臟”，容易受到外邪感染的理論符合。研究顯示，有接近1/2的膿毒癥患者會出現急性肺損傷，發生率達到近50%，若病情繼續進展，則會導致病情加重。據統計，膿毒癥并發肺損傷的病死率約43%[3]。為研究中醫藥在膿毒癥肺損傷的救治過程中所起到的作用，該研究隨機選取2018年3月—2021年5月該院收治的50例膿毒癥肺損傷患者對比觀察采用參附注射液進行臨床治療的效果。該研究旨在研究參附注射液對膿毒癥肺損傷機械通氣患者炎癥因子及凝血功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院重癥醫學科收治的膿毒癥肺損傷患者50例為研究對象，以隨機數表法分為對照組和觀察組，每組25例。對照組年齡50～85歲，平均年齡（70.8±9.9）歲；男14例，女11例。觀察組年齡47～86歲，平均（70.4±10.7）歲；男15例，女10例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者初始感染部位均位于肺部，均給予機械通氣治療。該次研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準

符合以下標準者：西醫診斷標準:符合《膿毒癥肺損傷中西醫結合診治專家共識》[4]。膿毒癥診斷標準：對于感染或疑似感染患者，膿毒癥相關序貫器官衰竭評分（SOFA）較基線值上升≥2分；滿足ARDS診斷：臨床特征為低氧血癥，雙肺彌漫性浸潤影，肺順應性降低。

1.3 排除標準

感染部位為非肺部患者；除肺部感染外還合并嚴重其他器官功能不全患者；不能配合治療或中途放棄患者；慢性疾病終末期患者。

1.4 方法

依據2020年《膿毒癥肺損傷中西醫結合診治專家共識》給予中西醫結合治療。包括：使用抗生素控制感染和炎癥反應；機械通氣、呼吸機支持治療；補充液體，維持循環穩定治療；適當鎮靜鎮痛；強化血糖管理；適當使用血管活性藥物；預防深靜脈血栓形成；腸內營養及靜脈營養支持治療等。對照組采取以上一系列治療方案，觀察組在對照組方案上加用參附注射液（國藥準字Z20043116），采用100 mL靜脈泵入治療，以10 mL/h的速度泵入，2次/d（9:00 am、21:00 pm）。

1.5 觀察指標

分別于入院時，即開始治療前進行第一次采血，以及治療第7天后進行第2次抽血。檢測對照組和觀察組患者外周血白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達情況，以及凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶時間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-Dimer）的變化情況。

1.6 統計方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較

治療前，兩組WBC和CRP水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；經過治療，兩組患者WBC和CRP水平均較治療前下降，觀察組WBC水平較對照組下降不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05），但觀察組CRP降低更明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較（±s）Table 1 Comparison of WBC and CRP between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組患者治療前后WBC、CRP比較（±s）Table 1 Comparison of WBC and CRP between the two groups before and after treatment（±s）

組別WBC(×109/L)治療前 治療后CRP(mg/L)治療前 治療后對照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值14.04±4.04 13.59±2.98 0.448＞0.05 9.72±2.67 9.57±2.40 0.209＞0.05 217.20±48.18 216.00±44.53 0.092＞0.05 132.40±31.14 101.30±17.00 4.383＜0.05

2.2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較

治療前，兩組IL-6和TNF-α水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者IL-6及TNF-α水平較前下降，觀察組降低水平比對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6 and TNF-αbetween the two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較（±s）Table 2 Comparison of IL-6 and TNF-αbetween the two groups before and after treatment（±s）

組別IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后對照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值63.12±8.62 68.20±9.29 2.004＞0.05 35.56±6.67 28.68±6.33 3.741＜0.05 80.88±13.21 83.04±13.31 0.576＞0.05 52.04±8.18 42.40±11.36 3.443＜0.05

2.3 兩組患者治療前后PT、APTT比較

治療前，兩組PT和APTT水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者PT、APTT均較治療前改善，而觀察組較對照組下降明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后PT、APTT比較[（±s）,s]Table 3 Comparison of PT and APTT between the two groups before and after treatment[（±s）,s]

表3 兩組患者治療前后PT、APTT比較[（±s）,s]Table 3 Comparison of PT and APTT between the two groups before and after treatment[（±s）,s]

組別PT治療前 治療后APTT治療前 治療后對照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值17.75±3.70 17.29±4.53 0.393＞0.05 14.78±2.25 13.24±2.11 2.496＜0.05 51.27±9.93 51.75±7.04 0.197＞0.05 42.68±5.72 39.52±4.30 2.208＜0.05

2.4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較

治療前，兩組FIB和D-Dimer水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，對照組及觀察組患者FIB水平較治療前改善，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組FIB高于對照組，D-Dimer水平較治療前下降明顯，而觀察組下降更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較（±s）Table 4 Comparison of FIB and D-Dimer between two groups of patients before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后FIB、D-Dimer比較（±s）Table 4 Comparison of FIB and D-Dimer between two groups of patients before and after treatment（±s）

組別FIB(g/L)治療前 治療后D-Dimer(μg/L)治療前 治療后對照組（n=25）觀察組（n=25）t值P值3.00±1.17 3.27±1.29 0.775＞0.05 3.14±0.91 3.79±0.81 2.668＜0.05 6 366±2 452 5 828±2 068 0.839＞0.05 3 630±1 488 2 659±1 042 2.673＜0.05

3 討論

細菌或病毒感染后常會導致患者發生急性肺損傷（ALI）或ARDS[5]。病理生理學主要表現為毛細血管內皮和肺泡上皮受損，液體在肺泡間隙積聚，從而出現肺泡水腫。ALI或ARDS會造成嚴重的組織損傷，而不可逆的肺損傷可能導致死亡。急性肺損傷臨床表現為難治性的低氧血癥及呼吸困難，通常被人們稱為“休克肺”[6]。急性肺損傷的危害廣泛，不僅對患者造成身體損傷，嚴重時會導致死亡，還給社會和個人造成巨大的經濟負擔，導致治療周期延長，病情遷延難愈。西醫針對原發病進行治療，以呼吸支持治療及控制炎癥為主，綜合性的中西醫結合治療更值得進一步研究。運用中醫中藥對病情進行適當干預，可達到早期預防肺損傷的發生，防止肺損傷進一步發展，治療治愈肺損傷的目的。根據中國醫學理論，膿毒癥休克屬于脫證范疇，辨證施治應用參附湯以益氣、回陽、固脫。參附注射液是依據古方急救用方“參附湯”提煉萃取而成，在臨床急救中常常應用。臨床研究證實，參附注射液對肺損傷具有一定的治療作用，可以糾正免疫紊亂，而這些作用可能與參附注射液可提高M1型巨噬細胞數量，激活中性粒細胞活性，抑制HMGB1及其受體RAGE mRNA的表達，升高CXCL9和TIE2的表達有密切關系[7]。對于感染性休克患者，研究顯示，參附注射液可以改善陽氣虛弱型患者的組織缺氧，能降低乳酸，提升氧飽和度，可以提高心臟每搏輸出量，對心肌有保護作用[8]。有研究報道顯示，參附注射液能夠改善老年重癥肺炎患者的氧合水平，縮短ICU住院時間，緩解病情[9]。有研究者深入研究了參附注射液的有效成分，發現人參皂苷能增強免疫力，抑制炎癥因子的釋放，減輕內皮細胞損傷，雙向調節細胞自噬，從而改善休克[10]。另一有效成分烏頭類生物堿具有一定的抗炎能力，可以降低危重癥患者體內炎癥因子的分泌，能增強心肌收縮力，改善血液循環，提高救治率[11]。

膿毒癥時，肺泡巨噬細胞釋放TNF-α、白細胞介素等炎癥介質，導致中性粒細胞、巨噬細胞在肺內聚集活化，活化的炎癥細胞進一步釋放炎癥介質[12]，形成瀑布式釋放效應。研究證實，聯合使用參附注射液，患者早期獲益，膿毒癥休克患者外周血的炎癥因子水平會較快下降[13]。

膿毒癥引起的休克表現會使血流瘀滯，導致毛細血管滲漏，體內微血栓形成，消耗凝血因子，同時激活機體的纖溶系統；同時缺血缺氧會減少凝血因子的生成，減弱機體凝血作用，從而導致凝血功能障礙[14]。相關研究顯示，參附注射液對于多發傷并休克患者有較好的治療作用，可以改善組織微循環，縮短PT、TT、APTT，提升PLT水平，改善患者凝血功能[15]。參附注射液還具有良好的改善血管內皮細胞功能的作用[16]，可以很好地降低可溶性E選擇素及血管性血友病因子（vWF）水平，改善肺功能，減輕炎癥對心肌的損傷。

在該次研究中，針對膿毒癥肺損傷患者，采取機械通氣治療的方式，在常規治療的基礎上加以參附注射液緩慢泵入治療，以保證參附注射液持續性地作用于機體。研究結果顯示，觀察組較對照組可以更好地改善CRP、IL-6、TNF-α水平（P＜0.05），對于炎癥因子的釋放，具有抑制作用；參附注射液可以縮短PT、APTT時間，提升FIB水平，降低D-Dimer水平，對于膿毒癥患者凝血功能有較好的改善作用。有研究顯示，參附注射液可以提高免疫力，改善血管狀態，升高白細胞[17]。研究通過腹腔注射化療，研究小鼠白細胞的變化，化療造模成功后，白細胞平均水平（1.57±0.68）×109/L顯著低于正常水平，治療后白細胞水平達到（3.48±0.67）×109/L（P＜0.05）。這說明參附注射液對于化療后白細胞低下有提升作用，可以提升免疫。而血必凈聯合參附注射液治療重癥肺炎患者，能夠降低患者WBC水平，這是建立在炎癥基礎之上，研究對象是重癥肺炎患者，患者也需要機械通氣治療，觀察組白細胞數由治療前的（12.38±2.47）×109/L，到治療后的（9.17±2.36）×109/L，低于對照組的（10.84±2.50）×109/L水平，而另一炎癥指標PCT則由（11.29±3.35）μg/L降至（5.33±1.94）μg/L，低于對照組的（7.89±2.46）μg/L（P＜0.05），這說明參附注射液在改善炎癥方面具有一定的效果。該研究結果與其相近，觀察組炎癥指標C反應蛋白由（216.00±44.53）mg/L降低至（101.30±17.00）mg/L，低于對照組（132.40±31.14）mg/L，IL-6和TNF-α分別從（68.20±9.29）ng/L、（83.04±13.31）μg/L降低到（28.68±6.33）ng/L、（42.40±11.36）μg/L，低于對照組治療后的（35.56±6.67）ng/L、（52.04±8.18）μg/L（P＜0.05）。該研究中，參附注射液的聯合治療對WBC并無顯著影響，參附注射液治療后的觀察組白細胞水平為（9.57±2.40）×109/L，與對照組治療后的白細胞水平（9.72±2.67）×109/L差異無統計學意義（P＞0.05），這可能和研究樣本量小有關系。參附注射液的不同作用和具體的疾病，以及協同使用的藥物有關系，而其中具體的機制有待進一步研究。而參附注射液和參附湯之間是否存在療效的差異，也值得思考。

綜上所述，膿毒癥肺損傷機械通氣患者采用參附注射液聯合治療，效果肯定，參附注射液可以較好地抑制炎癥因子水平，改善患者凝血功能，臨床效果較好。