腸道菌群與2型糖尿病相關性的中西醫探索

★ 彭海蘭 李長輝（.遼寧中醫藥大學第一臨床學院 沈陽 0000；.遼寧中醫藥大學附屬醫院 沈陽 0000）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）常表現為機體的胰島素抵抗，其發生、發展與遺傳和環境等多種因素相關。近年來我國T2DM發病率逐年上升，第九版《全球糖尿病概覽》顯示，我國糖尿病人數為1.164億，位列世界首位，并預計2045年將高達1.472億，其中T2DM患者人數達90%以上。

腸道微生態即腸道菌群能夠在人體組織器官中發揮如代謝、免疫調節等關鍵作用［1］。正常人腸道中含豐富而復雜的菌群,以厚壁菌門（約占50%~75% ）和擬桿菌門（約10%~50%）為主［2］，每個細菌群都具有獨特的生物學特點。前人的多項早期臨床研究已初步發現，T2DM患者腸道中主要含糞便擬桿菌屬、hathewayi梭菌、多枝梭菌、共生梭菌、遲緩埃格特菌、大腸桿菌等條件致病菌，而厚壁菌門、雙歧桿菌等益生菌相對豐度低，且T2DM患者亦富含產硫酸鹽的脫硫弧菌屬［3-4］。

1 腸道菌群與T2DM的相關病理機制

目前有關腸道菌群紊亂致T2DM的相關機制尚未明確，但其主要通過介導胰島素抵抗參與T2DM的發生發展，且普遍認為通過參與短鏈脂肪酸代謝、膽汁酸代謝及內毒血癥的形成等，影響機體整體代謝水平的變化，相關途徑及機制見表1。

表1 腸道菌群紊亂致T2DM相關機制

2 治療

2.1 膳食纖維飲食干預

長期高糖高脂肪飲食會使人體腸道壁內微生物的結構組成發生改變，腸道壁黏膜功能受損，腸道血液通透性下降增加，介導肥胖與體內胰島素相互抵抗的情況發生。高膳食纖維可有效增加T2DM患者腸道中的有益菌株, 促進短鏈脂肪酸的分泌，從而改善T2DM患者血糖濃度［9］。張烽［10］在研究中發現，高纖維食物飲食能富集腸道中產短鏈脂肪酸菌，刺激腸道細胞分泌GLP-1，升高胰島素水平，降低炎癥和硫化氫水平。此外，高膳食纖維還可能通過調節腸道菌群促進腸道細胞對硫化氫的降解，促進脂肪細胞攝取葡萄糖調節糖代謝。

2.2 益生菌和益生元

益生菌膠囊能有效改善患者腸道內的微生態。應用巴氏益生菌、活血桿菌素等膠囊藥物治療T2DM患者，能明顯增加腸道有益菌的繁殖數量, 抑制機體腸道中有害生物菌群的生長，促進腸道菌群平衡，提高機體自身免疫功能，改善胰島素抵抗，減少胰高血糖素分泌，起到維持血糖水平穩定的作用［11-12］。

連明珠等［13］基于國外前期研究結果（Toll樣受體4與糖脂代謝及炎癥狀態呈正相關［14］），予患者口服雙歧桿菌四聯活菌片3個月后，TLR4水平下降顯著，從側面反映雙歧桿菌四聯活菌片治療超重T2DM具有一定的療效。陳海濱等［15］發現，在應用雙歧桿菌三聯活菌聯合西格列汀治療T2DM患者后，患者腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌/大腸桿菌濃度升高，膽囊收縮素水平、大腸桿菌、糞腸球菌濃度均顯著降低。

益生元具有刺激腸道有益菌增殖的功效，能夠在腸道菌群的作用下形成短鏈脂肪酸，降低炎癥因子，改善葡萄糖穩態，主要有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等。因其不能被上消化道水解、吸收，相對于益生菌制劑存在安全性、胃酸消化作用下存活率不高等問題，可以安全有效地廣泛作用于各類腸道菌群［16］。

2.3 西醫治療

2.3.1 藥物治療阿卡波糖可有效改善人體腸道菌群的豐度，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌等有益菌，減少有害菌的大量繁殖和生長，改善腸道內的生態環境。DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑在臨床中廣泛用于治療T2DM，并不斷在臨床試驗中發現，T2DM患者使用DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動劑后，腸道菌群的多樣性增加，且腸道菌群的構成和正常人差異甚微［17］。研究發現二甲雙胍不僅能增加機體對胰島素的敏感度，提高葡萄糖利用率，改善胰島素抵抗，還能明顯增加益生菌，減少有害菌，改善腸道菌群失衡狀態［18］。

2.3.2 代謝手術外科手段-代謝手術主要包括可調式胃束帶術、袖套式胃切除術、Roux-en-Y胃旁路術、膽胰分流術、膽胰曠置-十二指腸轉位術等，是目前肥胖T2DM最有效的治療手段，主要通過手術切除改變胃的大小及營養液流入消化道的途徑，影響胃內食物的消化吸收，改變人體胃腸道內的代謝激素及影響膽汁的正常分泌來達到治療目的。

劉海軍［19］使用高脂飲食聯合鏈脲佐菌素誘導T2DM大鼠模型，分為RYGB組和假手術組，通過采用16S核糖體RNA基因測序分析腸道菌群，術后發現RYGB組的擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門和放線菌門富集，而假手術組的厚壁菌門和庶微菌門富集。結合T2DM大鼠腸道菌群特征，鑒定出腸道菌群中的紅蝽桿菌科可能在術后葡萄糖代謝改善中發揮積極作用。

2.3.3 糞菌移植糞菌移植法治療T2DM主要通過將健康捐助者糞便中的菌群移植到患者的胃腸道中，以此增加患者腸道菌群豐度，恢復患者的腸道菌群環境，達到治療疾病目的。Wang Hui等［20］通過攝入高脂飲食并結合鏈脲佐菌素建立T2DM小鼠模型，用糞菌移植方式重建糖尿病小鼠的腸道菌群，監測空腹血糖、口服糖耐量試驗和糖化血紅蛋白水平，同時觀察糞菌移植的降糖效果，采用ELISA法檢測胰島素水平，發現治療后胰島細胞的胰島素抵抗得到改善。

2.4 中醫治療

中醫將糖尿病稱為消渴，其本為陰虛，標為燥熱，《黃帝內經》便有諸如“消癉、肺消、膈消”的記載，其后的認識和治療從未中斷。《證治準繩·消癉》中“渴而多飲為上消，消谷善饑為中消，渴而便數有膏為下消”，對消渴的臨床分類作了更加詳細的闡述。中醫治療消渴以辨證為主。現代藥理學發現，臨床用于治療消渴疾病的復方及中藥單體及（或）提取物同樣具有調節腸道菌群的療效。

2.4.1 中藥復方治療從古至今中醫治療疾病遵循辨證論治之則，在歷代醫家的更正與補充中不斷改進和完善，形成了相對完整的體系。現代醫學體系中，諸多臨床試驗和動物實驗賦予了眾多流傳至今的經方更加真實可靠的科學意義。見表2。

表2 中醫復方治療T2DM

2.4.2 中藥單體及（或）提取物臨床中極少單獨應用中藥單體及（或）提取物治療疾病，但諸多中藥單體被證實能夠改善T2DM的臨床癥狀，降低血糖，且其主要機制在于調節腸道菌群，改善腸道內環境。見表3。

表3 中藥單體及（或）提取物治療T2DM

2.4.3 其他傳統療法中醫傳統療法主要包括針灸、推拿、穴位埋線等，可以在一定程度上減少藥物的應用，從而減少藥物在體內的代謝，減輕體內肝腎的藥物蓄積及代謝壓力，并且能夠調節T2DM患者腸道內的菌群，改善胰島素抵抗，增強T2DM的臨床療效。

陳新華［34］對T2DM小鼠使用“調臟通絡”電針后發現，“調臟通絡”電針干預可抑制糖尿病小鼠的攝食及飲水，對糖尿病小鼠體重、血糖具有改善作用；增加腸道菌群的豐度及多樣性，降低Bacteroidetes/Fimicetes比值；增加Lactobacillales有益菌，抑制Escherichia致病菌；增加腸道菌群代謝產物乙酸、丁酸的含量，降低丙酸的含量，表明針刺可以調節短鏈脂肪酸，對糖尿病具有改善作用。

薛恬玨［35］對T2DM大鼠實施振腹推拿后發現，振腹推拿可改變腸道菌群結構，能夠起到如下作用：促進短鏈脂肪酸的生成，增強腸道屏障功能，正向調節腸道菌群，調節腸道穩態；增加多糖水解酶數量，提高機體的多糖利用能力；減少內毒素的生成，緩解肥胖；減輕機體炎癥反應，緩解胰島素抵抗和糖耐量異常；降低血糖，維持血糖穩定。

2.5 中西醫結合治療

中西醫結合治療T2DM通常將基礎降糖與中藥復方或中藥單體聯合。李靜等［36］在常規應用降糖藥基礎上服用大黃黃連瀉心湯加減，發現T2DM患者臨床癥狀得到明顯改善,血糖、血脂水平均顯著下降,并發現其可通過調整人體腸道菌群結構、增加腸道益生菌、降低致病菌等方式來抑制BMI增加，改善其胰島素抵抗。張皓等［37］采取隨機對照實驗，將患者分為單一使用二甲雙胍的對照組和麻仁丸聯合二甲雙胍的試驗組，分析相應結果發現試驗組總有效率顯著高于對照組，雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值高于對照組，而腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值與對照組比較均顯著降低，表明聯合應用麻仁丸和二甲雙胍對有效控制血糖以及調節腸道菌群平衡有重要意義。鄧志梅等［38］發現黃連素聯合二甲雙胍治療T2DM不僅能有效降低血糖，且患者腸道中雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值高于單獨使用胰島素的對照組，腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值低于對照組。

3 小結

綜上，隨著對腸道菌群的研究逐漸深入，腸道菌群紊亂與T2DM的相關致病機理更加明了，以調節腸道菌群作為切入點防治T2DM的方式也越來越多樣化，但是目前各種干預方式存在相對不穩定性，未來對于腸道菌群的調節能否有更為固定的靶點，有待進一步的研究。其次，中醫藥對于調節腸道菌群降糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感等方面也缺乏更多實驗數據予以支持，并且目前是否存在更多的中藥、中藥提取物及復方能夠通過調節腸道菌群防治T2DM，有待進一步被發現和應用。