Avastin在翼狀胬肉治療中藥動學研究及臨床療效評估

袁建樹 潘蘇琦 王驥 蘭碧菲

翼狀胬肉是眼科常見疾病，輕者影響眼球美觀,重者常遮蓋瞳孔,降低視力,對日常生活造成一定影響。目前臨床多采用手術切除治療,但術后仍具有較高的復發率。采用阿瓦斯汀(Avastin)注射治療翼狀胬肉雖取得了一定的療效，但經全身吸收后常引起嚴重不良反應。本研究采用Avastin滴眼液局部治療翼狀胬肉，探討Avastin在翼狀胬肉治療中的藥動學變化,初步確定最低安全有效濃度;并探討不同濃度下Avastin滴眼液對翼狀胬肉的治療效果,為臨床治療提供更加安全有效的治療方法。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年2月至2020年7月醫院收治的翼狀胬肉患者200例，納入標準：符合原發性翼狀胬肉診斷標準，單眼患病，行胬肉切除術,6個月內無眼部手術史。排除:翼狀胬肉復發患者;伴有角結膜炎、瞼球粘連、葡萄膜炎等眼表疾病史;合并嚴重心腦血管疾病史;妊娠期或哺乳期婦女。本研究經醫院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書。按隨機數字表法分為Ⅱ、Ⅲ和對照組,各50例,4組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

1.2納入、排除標準

納入標準：(1)符合原發性翼狀胬肉臨床診斷標準。(2)6個月內無眼部手術史。排除標準：(1)合并其他免疫性疾病、惡性腫瘤或病歷資料不全者。(2)伴有角結膜炎、葡萄膜炎等眼部疾病患者。

1.3方法

1.3.1手術方法 所有患者均采取手術切除聯合自體角膜緣干細胞治療,術眼表面麻醉后,使用2%利多卡因作球結膜下浸潤麻醉,顯微鏡下分離胬肉頭頸部,自胬肉頭部沿切口范圍作淺表角膜切除，直至鞏膜緣。潛行分離纖維血管組織與鞏膜組織,沿翼狀胬肉頸體部外緣1mm處橫向切開結膜至胬肉終端，分離球結膜與翼狀胬肉體部,徹底切除胬肉組織;分離結膜約4mm×5mm直至角膜處,剪下帶角膜緣干細胞的結膜瓣并將其平鋪于鞏膜表面，并縫合胬肉切除處。

1.3.2藥物治療 分別配置0.15、0.5及1.5mg/ml的Avastin滴眼液，分別于術前3d用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組,2滴/次,3次d。術后對照組使用0.1%氟米龍和0.5%左氧氟沙星滴眼液,2滴/次,3次d,連續使用4周。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在對照組基礎上分別加用0.15、0.5、1.5 mg/mL的Avastin滴眼液,2滴/次,3次/d,連續使用4周。

1.3.3Avastin治療組術前4 g/L鹽酸奧布卡因滴眼液(倍諾喜)表面麻醉avastin注射液(100 mg/4mL,美國Genenteeh公司),以1mL B-D針頭,avastin1.25mg/0.05mL注射到胬肉頸、體部表層下,盡量避免藥液廣泛進入健康結膜或注射過深。注射后用典必殊眼膏包扎注射眼,回家后點典必殊眼藥水。術后氧氟沙星滴眼液點眼至少1周,4次/d。

1.4療效評價

根據翼狀胬肉復發的分級標準將臨床療效分為4級,0級:手術部位與正常組織無明顯區別;1級:手術部位鞏膜上存在正常血管組織,但周圍并無纖維血管增生;2級:手術部位鞏膜上存在纖維增生,但未侵入角膜;3級:手術部位鞏膜上存在纖維血管增生,且侵入角膜。總有效率=(0級+1級)/總例數×100%,復發率=(2級+3級)/總例數×100%。

1.5觀察指標

1.5.1藥動學指標 術中分別收集Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組切除的胬肉組織和患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定胬肉組織和靜脈血Avastin含量及胬肉組織中VEGF含量。根據優化指數G=(A-B)/C確定安全有效濃度，A：胬肉組織中Avastin含量；B：靜脈血中Avastin含量；C：胬肉組織中VEGF含量，G值越大，表明篩選指標越好，最大G值對應的Avastin濃度為安全有效濃度。

1.5.2藥效學指標 分別于用藥前和術后1、3、12個月觀察4組眼壓、視力等眼部情況，并于術后12個月觀察4組干細胞移植片以及眼痛、畏光、結膜充血等不良反應發生情況。

1.6統計方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-檢驗；計數資料以率表示，采用2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義

2 結果

2.1藥代動力學參數

3組優化指數G差異有統計學意義(F=2038.0，P<0.05)，Ⅱ組優化指數G最高(P<0.05)，選取濃度為0.5mg/mL的Avastin滴眼液作為最低有效治療濃度。見表2。

表2 藥代動力學參數

2.24組臨床療效比較術后12個月，Ⅰ組總有效率和復發率與對照組差異均有統計學意義(P均>0.05)；Ⅱ、Ⅲ組總有效率顯著高于I組和對照組(P均<0.05)，復發率明顯低于I組和對照組(P均<0.05)，II組與III組總有效率和復發率差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.34組不良反應比較

隨訪12個月，4組干細胞移植片均存活良好,無脫落情況，術后1周Ⅱ組中有3例出現眼痛、畏光結膜水腫癥狀,其他3組無不良反應發生。

3 討論

翼狀胬肉的發生是因為患者的角膜緣組織發生一定改變，比如在日光和風沙等不良環境刺激，從而加大血管的通透性和干細胞的增殖，使分化調節的屏障作用被大大降低，進而發展成翼狀胬肉。如果對翼狀胬肉進行單一性的手術治療，會大大增加復發率，Avastin是抗VEGF的藥物之一，對翼狀胬肉患者進行濃度最佳的治療可在臨床上增加治療的有效結果。

手術切除是目前治療翼狀胬肉的主要方式，但術后仍有約40%的復發率。即使聯合自體球結膜移植或角膜緣干細胞移植治療復發率仍較高。纖維血管慢性增生是翼狀胬肉的病理特征，其發生發展都需要新生血管的參與，阻斷新生血管生成是治療翼狀胬肉的關鍵。有研究顯示，翼狀胬肉組織中血管內皮生長因子(VEGF)呈高表達，由此推測，VEGF可能在翼狀胬肉的進展中發揮直接作用。Avastin是抗VEGF藥物之一，屬于重組人源化單克隆IgG1抗體，是近年來出現的新型血管生成靶向治療藥物，可與VEGF-A結合，阻斷VEGF的生物活性，從而阻斷血管生成。目前Avastin已被用于治療新生血管性青光眼、增生性糖尿病視網膜病變等疾病，用于治療翼狀胬肉的研究也逐漸開展。

本研究通過手術切除聯合自體角膜緣干細胞治療翼狀胬肉，一方面使用安全，另一方面可重建手術區域的角膜屏障，防止新生血管進入角膜創面，初步降低復發的可能性。術后將不同濃度的Avastin滴眼液局部用于患者，結果表明適宜濃度的Avastin滴眼液在治療翼狀胬肉方面療效確切，可減少復發率。本研究通過追蹤患者術后1年發現，隨著濃度的增高，不良反應開始出現，藥代動力學試驗顯示，1.5mg/mL的滴眼液在胬肉組織中的濃度略高于0.5mg/mL滴眼液，但血液中的濃度明顯高于0.5mg/mL滴眼液，這可能是導致不良反應發生的原因。綜上所述，0.5mg/ml的滴眼液治療效果好，無不良反應發生，與藥代動力學試驗結果一致，充分表明了試驗的可行性、有效性及安全性，此濃度下Avastin滴眼液可用于治療翼狀胬肉。