視網膜血管分形維數在疾病中的研究現狀

唐雯 蹇文淵,2 段俊國,2

分形是自相似性的物體，在不同的空間尺度或時間尺度來看其復雜性都是相似的，即在不同的放大倍數下，有相似的細節，如粗糙度、分支結構等，而分形維數是對分形結構粗糙度的度量。正常人視網膜血管循環也具有統計學上的自相似和分形特征[1]。分型維數的概念于1983年Mandelbrot和Wheeler 提出，1990年，Mainster首次將視網膜微血管網絡描述為分形[2]。視網膜血管分形維數(Fractal Dimension，FD)描述了血管的分支，反應了視網膜血管網絡的密度和復雜性。視網膜微血管作為唯一在活體狀態下可直接觀察到的終末微血管，可以更加直接、無創窺視生物體微血管變化，而視網膜圖像包含了豐富的信息，隨著近年來圖像技術和計算機自動化處理的發展，可以更加便捷的獲取更多的視網膜圖像信息，可以客觀描述和評價視網膜微循環，研究其與眼部及全身疾病之間的關系。

1 正常人

Fan等[3]通過超寬視野(Ultra-wide field，UWF)熒光素造影( fluorescein angiography ，FA)對正常人的視網膜血管FD進行分析，發現FD與年齡呈負相關，且顳側視網膜的視網膜血管FD比鼻側大，視網膜下方的FD較視網膜上方大，隨著與中央凹距離的增加而減少。Zhu[4]和魏串串[5]的研究也顯示FD與年齡顯著相關，年齡越大，FD值越小。

有研究者[6]認為隨著年齡的增長，人體的總體復雜度將降低，這被稱為衰老復雜度理論。隨著年齡的增長，視網膜血管FD顯著下降，視網膜血管網絡變得稀疏，這些數據證明了這一理論，與其他人體器官系統的觀察結果一致。

2 眼部疾病

2.1青光眼 Chiquet等人[7]進行了一項對原發性開角型青光眼(Primary open-angle glaucoma，POAG)患者的前瞻性研究，數據表明POAG患者視網膜血管FD顯著下降。一項40～80歲的新加坡華人的眼部研究[8]發現較小的視網膜血管FD與視網膜神經纖維層(Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL)及神經節細胞內叢狀層(Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer，GC-IPL)的厚度較降低有顯著相關性，FD的下降與平均RNFL厚度的變薄獨立相關，且視網膜血管FD每降低1個SD, GC-IPL平均厚度減少0.77μm。

2.2屈光不正 Li等人[9]納入了來自藍山眼研究的2895人進行研究，發現高度近視患者的血管網稀疏，近視嚴重程度的增加與FD的降低相關。Al-Sheikh等人[10]發現，屈光度數大于-6.00D或眼軸長度大于26.5mm的高度近視患者視網膜微血管FD顯著降低。作者認為，在高度近視的眼睛中，眼球軸向過度伸長可引起視網膜、脈絡膜和鞏膜的生物力學拉伸，可能導致血管變直、變窄和相關分支的減少，且與退行性改變有關[11-12]。

2.3年齡相關性黃斑病變 Mayss等人[13]通過研究使用抗血管內皮生長因子治療前后黃斑變性病變的脈絡膜新生血管(choroidal neovascular，NV)的特征發現，治療后FD在病變內部顯著降低，且與活動性NV相比，靜止性NV的FD顯著降低，作者認為視網膜FD可能可以用于年齡相關性黃斑變性血管新生的評價、治療和監測。

2.4白內障 Li等人[14]研究認為晶體混濁程度是FD的獨立影響因素，通過威斯康星白內障分級系統[15-16]，對不同晶體混濁程度的嚴重程度進行評分，晶狀混濁呈度評分的增加與FD降低顯著相關。

2.5前部缺血視神經炎 Remond 等人[17]針對非動脈炎性前部缺血性視神經病變(Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION)患者的視網膜血管參數的回顧性研究，結果顯示NAION組視網膜動脈管徑和分形維數顯著升高。

3 神經退行性疾病

目前在分形維數方面研究較多的神經系統疾病主要集中在認知障礙和阿茲海默癥。視網膜和視神經是胚胎間腦的生長產物，在解剖學、功能和免疫學等特征上與大腦有相似之處[18]，視網膜FD作為一種非侵入性的方式可以反映大腦微血管系統的整體完整性[19]，因此在神經退行性疾病方面視網膜血管FD也是一個值得探索的參數。

3.1認知障礙 Cabrera等人[20]對患有認知障礙(cognitive impairment，CI)的患者拍攝視網膜眼底照片，結果發現患有認知障礙的患者的視網膜血管FD顯著降低。Jung等人[21]進一步研究了不同類型認知障礙患者間視網膜血管標志物的差別，發現皮質下血管認知障礙患者的視網膜血管FD與認知正常者之間具有顯著差異，且FD與MRI中白質的高強度表現具有顯著相關性。

3.2阿茲海默癥 很早以前人們就意識到阿茲海默癥(Alzheimer's Disease，AD)患者存在視網膜異常，主要是RNFL變薄[22]。Perez等人[23]在攜帶導致早發家族性AD的人類突變基因的小鼠模型中發現，在疾病的晚期階段，這些小鼠的視網膜組織中出現β淀粉樣蛋白沉積。

Csincsik等人[24]發現AD患者與正常人相比，在基線時動脈的FD有顯著差異，且通過2年隨訪后發現，這種差異成為了趨勢。Lemmens 等人[25]在一篇關于神經系統疾病FD的回顧性綜述中提出，通過相當數量的相關研究證實視網膜血管FD減少與包括阿茲海默癥等神經退行性疾病之間存在顯著關聯。

4 心腦血管疾病

4.1腦卒中 Kawasaki等人[26]對來自藍山眼研究項目的3654名受試者進行觀察發現，視網膜血管FD的減少與腦卒中發生的風險增加有關。另一項研究[27]發現網膜病變體征和較大的視網膜靜脈管徑與中風風險的增加有關，但作者未發現腦卒中風險與視網膜血管FD具有統計學意義上的相關性。這可能與種族以及研究方法設計不同有關。

另外，神經影像學研究的進展表明，除了腔隙性梗死和白質病變外，腦微出血(cerebral microbleeds ，CMB)可能是一種新的腦小血管疾病標志物，Hilal 等人[28]通過新加坡一項癡呆癥流行病學研究發現，小靜脈口徑、小動脈分形維數和小動脈彎曲與CMB具有相關性，CMB患者的視網膜微血管有早期結構改變。

4.2冠心病 有研究顯示[29]，視網膜血管FD與冠狀動脈疾病血管評分相關。一項來自藍山眼研究的隨訪研究[30]顯示 FD較低的受試者14年冠心病死亡率比理想FD的參與者高50%，這說明視網膜血管FD可以預測冠心病患者的死亡風險，微血管變化在心血管疾病的發生發展中可能發揮著重要的作用。

4.3高血壓 Liew 等人[31]的研究結果顯示高血壓患者的平均FD值顯著低于無高血壓患者，說明視網膜血管FD值可能是血壓升高導致的早期微血管改變的測量值。Cheung等人[32]對新加坡馬來眼科研究的視網膜照片進行分析后發現，視網膜血管FD、管徑及彎曲度與高血壓具有獨立相關性。陳麗婷[33]等人的研究也顯示糖尿病、高血壓、吸煙史等心血管風險因素均與FD呈負相關。

5 腎臟疾病

目前普遍認為腎功能障礙與微血管異常有關[34]，其危險因素包括高血壓、糖尿病等。Sng等人在一項病例對照研究[35]中發現，視網膜血管網絡異常與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)風險增加相關，視網膜血管FD的降低反映了微血管的稀薄，作這可能與高血壓和腎病患者腎小球體積減小有關。

Lim等人[36]研究發現視網膜血管FD與CKD的患病風險有相關性，且兩者呈U形關系，其中處于最高和最低五分位的受試者CKD患病率較高，在第1至第4個五分位數，隨著FD的增大，CKD患病率呈下降趨勢，視網膜血管FD越大，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)越高，CKD患病可能性越低，尿微量白蛋白與肌酐比值(The albumin/creatinine ratio，ACR)越低。視網膜血管FD與腎功能不全和腎臟損害的標志物之間關聯的一致性，加強了視網膜血管FD與CKD的患病風險相關性的合理性，證明了視網膜血管FD具有評價腎臟損害成都甚至是預測腎臟疾病風險的潛力。

6 全身及其他疾病

6.1肥胖 在一項對象為馬來西亞6到12歲的兒童的橫斷面研究[37]中發現肥胖兒童有更高的小靜脈FD，兒童肥胖的早期微血管異常可能先于顯性疾病的發展。與這項研究相反的是Gopinath等人[38]的研究發現FD與BMI無顯著關聯，但作者在另一篇文章[39]中指出高碳水化合物攝入和高血糖指數飲食與更高的視網膜FD值具有相關性，肥胖兒童有更大的FD可能是這些因素和微血管之間的復雜的相互作用導致。

6.2糖尿病 Cheung等人[40]發現顯示視網膜血管FD的增加與視網膜病變的幾率增加具有顯著相關性，多變量分析顯示，視網膜血管分形維數每增加0.01，視網膜病變幾率增加近40%。在另一項1型糖尿病的患者的隨訪研究中[41]，通過長達16年的隨訪觀察發現，更低的FD可以顯著預測神經病變、腎病和增生性視網膜病變，作者認為FD是糖尿病微血管病變的共同生物標志物，可以通過視網膜血管FD探究共同的致病途徑以及預測1型糖尿病的患病風險。

6.3登革熱 Tan等人[42]通過對62名登革熱患者和127名的視網膜圖像信息分析發現，登革熱患者與正常對照組相比，具有更高的FD數值，且登革熱患者有更寬的視網膜小動脈和小靜脈直徑及彎曲度。另外，研究還發現急性登革熱的消退與視網膜血管直徑和靜脈分形維數的降低相吻合，這可能與登革熱感染引起的全身炎癥和內皮功能障礙而導致了全身微循環的改變有關。

盡管由于缺乏方法的標準化，包括視網膜圖像采集方法不同，圖像處理軟件所使用的的圖像分割方法、分析范圍和公式不同，導致視網膜分形維數目前仍缺乏標準的參考值，以及不同研究之間無法進行橫向對比，但視網膜分形維數的研究在不同疾病中呈現相同趨勢，且具有無創性、便捷性等優點，可以認為視網膜分形維數是一個有潛力的疾病預測、診斷、觀察療效的標記指標。