青葛利咽含片的成型工藝

羅林，李夢琪，耿利凡，張玉蝶，蔣佳洛，游宇*

1. 四川護理職業(yè)學院（成都 610100）；2. 成都中醫(yī)藥大學（成都 611137）

青果，為橄欖科植物橄欖（Canarium albumRaeusch）的干燥成熟果實，其味甘、酸、平，歸肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒、利咽、生津的功效[1]。青果是傳統(tǒng)的藥食兩用資源，同時也是常用的清熱利咽的中藥。現(xiàn)代研究表明[2-4]，青果中發(fā)揮其利咽作用的主要成分為沒食子酸。葛根，為豆科植物野葛[Pueraria lobata（Willd.）Ohwi]的干燥根，習稱野葛，其味甘、辛、涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有解肌退熱、生津止渴、透疹、升陽止瀉、通經(jīng)活絡、解酒毒的功效[1]，也是傳統(tǒng)的藥食兩用資源，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就出現(xiàn)了葛根生津止渴作用的記載。在現(xiàn)代臨床中葛根可用于消渴等癥，其中葛根素為其主要活性成分[5-12]。青果和葛根均為常用的藥食兩用資源，由于兩者均具有利咽的功效，故常用于清咽類的保健食品中[13]。

通過檢索國家藥監(jiān)局（CFDA）網(wǎng)站的保健食品信息數(shù)據(jù)庫[14]，結果發(fā)現(xiàn)被CFDA批準的具有清咽功能的保健食品211個，其中有199個屬于國產(chǎn)，12個屬于進口，53個主要由青果組成，2個主要由葛根組成。同時考慮到含片口感好、攜帶方便等特點，結合課題組前期對青果的研究基礎[15-16]，此次試驗依托四川省科技廳等科研課題，研制一款藥食兩用、口感好、方便攜帶的利咽含片，為藥食兩用的下一步研究奠定基礎。

1 試藥與儀器

葛根（批號：1911123，四川新荷花中藥飲片有限公司）；青果（批號：90712-1四川瀘州百草堂中藥飲片有限公司）；淀粉、聚維酮K30、硬脂酸鎂、微晶纖維素（成都市科龍化工試劑廠）。

DGG-9240電熱恒溫鼓風干燥箱（上海森信實驗儀器有限公司）；DJ靈巧型粉碎機（上海淀久中藥機械制造有限公司）；Sartorius-BS110S分析天平（德國賽多利斯公司）；YPJ-200A硬度計（上海黃海藥檢儀器有限公司）；YP1400壓片機（上海順儀科技有限公司）。

2 方法

2.1 含片制備方法

葛根、青果干燥打粉，過0.250 mm（60目）篩，與適量黏合劑混勻后制粒、加助流劑壓片、打磨，制粗片。

2.2 硬度檢查（Y1）

片劑應有適當?shù)挠捕龋捕冗^大或過小均不利于片劑的質(zhì)量。硬度采用硬度儀測定。平行測定6次，取平均值。

2.3 休止角的測定（Y2）[17-18]

粉體流動性大小對片劑的質(zhì)量差異有顯著影響。檢驗粉體流動性好壞的最簡單方法是測量休止角。在一定范圍內(nèi)，流動性與休止角呈反比，即較大的休止角對應較差的流動性，較小的休止角對應較好的流動性。一般認為休止角≤30°的粉體流動性好，休止角在30°～40°之間的粉體能滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。此次試驗測量休止角采用固定漏斗法測量休止角：顆粒物料由漏斗流出落于光滑平面上形成圓錐體，底角即為休止角。

2.4 感官評價（Y3）

選擇10名專業(yè)人士對所制備的含片的味道、口感、色澤及組織形態(tài)依次進行評分，總分100分，具體細則見表1。

表1 感官評分標準

2.5 單因素試驗考察

試驗以休止角、硬度、感官評價作為片劑質(zhì)量評價指標，分別考察助流劑的用量和種類，黏合劑的用量和種類，青果葛根配比對片劑質(zhì)量的影響。

2.5.1 黏合劑種類的確定

試驗分別考察了3種較常用的黏合劑：水，聚維酮K30和淀粉漿，按“2.1”小節(jié)的方法制備含片，考察休止角、硬度和感官評價。

2.5.2 助流劑種類的確定

試驗分別考察了常用的兩種助流劑：硬脂酸鎂、微晶纖維素，按“2.1”小節(jié)的方法制備含片，考察休止角、硬度和感官評價。

2.5.3 黏合劑用量的確定

在“2.5.1”試驗確定黏合劑種類和預試驗的基礎上，設置黏合劑用量的單因素試驗，考察休止角、硬度和感官評價。

2.5.4 助流劑用量的確定

在“2.5.2”確定助流劑種類和預試驗的基礎上，設置助流劑用量的單因素試驗，考察休止角、硬度和感官評價。

2.5.5 青果和葛根配比的篩選

試驗分別考察了青果和葛根配比1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，2∶1，3∶1，4∶1和5∶1，按“2.1”小節(jié)的方法制備含片，考察休止角、硬度和感官評價。

2.6 星點設計-效應面法優(yōu)化最佳成型工藝

根據(jù)單因素試驗，確定因素和水平后，采用星點設計效應面法對青葛利咽含片成型工藝進行優(yōu)化。選取黏合劑的用量（A）、助流劑用量（B）、青果葛根配比（C）為考察因素，以休止角（Y1）、硬度（Y2）、感官評價（Y3）的總評歸一值（Overall desirability，OD）為評價指標。根據(jù)3個指標對片芯質(zhì)量影響的重要性，設定各自權重：15%，15%和70%。試驗因素與水平見表2。

表2 星點設計因素水平表

3 結果

3.1 黏合劑種類

根據(jù)前期試驗結果，單用一種填充劑無法滿足含片口感和片劑成型，故選用兩種黏合劑混合使用。試驗分別考察了水+聚維酮K30、聚維酮K30+淀粉、淀粉+水作為黏合劑，按“2.1”小節(jié)的方法制備含片，考察休止角、硬度及感官評價，結果見表3。結果表明，水和聚維酮K30作為黏合劑效果較好。

表3 黏合劑篩選結果

3.2 助流劑種類

由表4可知，硬脂酸鎂效果較好。

表4 助流劑篩選結果

3.3 黏合劑用量

由表5可知，當水和聚維酮K30用量在11%～15%之間時，效果較好。

表5 水和聚維酮K30用量篩選結果

3.4 助流劑用量

由表6可知，當硬脂酸鎂用量在3%～7%之間時，效果較好。

表6 硬脂酸鎂用量篩選結果

3.5 青果葛根配比

試驗分別考察了青果和葛根配比1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，2∶1，3∶1，4∶1和5∶1，按“2.1”小節(jié)的方法制備含片，考察休止角、硬度及感官評價，結果見表7。結果表明，青果葛根配比對休止角、硬度、感官評價的影響較小，為了能夠滿足星點設計效應面法對因素水平設置的連續(xù)性的要求，試驗選擇1∶3，1∶1，2∶1，3∶1和4∶1作為青果葛根配比的因素水平。

表7 青果和葛根配比篩選結果

3.6 星點設計效應面法試驗優(yōu)選含片成型工藝結果與分析

根據(jù)單因素試驗，確定了黏合劑的種類和用量范圍，助流劑的種類和用量范圍，以及青果和葛根的配比的范圍。在此基礎上，采用星點設計效應面法，以黏合劑的用量（A）、助流劑的用量（B）、青果葛根配比（C）為考察因素，以休止角（Y1）、硬度（Y2）、感官評價（Y3）的總評歸一值為評價指標，利用Design-Expert V11.0.4.0軟件分析試驗數(shù)據(jù)，試驗結果及方差分析見表8和表9。

表8 星點設計試驗結果

表9 響應面模型方差分析結果

第一次的擬合模型p=0.030 1＜0.05，說明該模型具有顯著性。去掉幾個對結果影響不顯著的數(shù)據(jù)以后再次進行擬合，得到的p=0.002 5，說明去掉數(shù)據(jù)以后，模型顯著性明顯提高。此時方程為Y=74.50+ 1.11B-1.18AC-1.23BC-1.83A2。

此模型的p＜0.01，表明回歸模型極其顯著，失擬項p=4.25＞0.05，表明差異沒有統(tǒng)計學意義，說明數(shù)據(jù)中沒有異常點，不需要引入更高次數(shù)的項。模型中F值越大，表示該試驗因素越重要。模型的決定系數(shù)R2=0.643 5，調(diào)整過后的決定系數(shù)Radj2=0.548 4，說明該模型可信度良好。

由該模型得到的最佳成型工藝為黏合劑用量13.332%、助流劑用量6%、青果葛根配比1∶1，此時的OD為77.031。試驗結果的等高線和曲面圖見圖1。可以看出，黏合劑的用量是影響最終質(zhì)量的關鍵因素。

圖1 原料及輔料的等高線及曲面圖

3.7 處方優(yōu)化驗證結果

根據(jù)星點設計的最佳處方，黏合劑的水和聚維酮K30用量為13.332%，助流劑硬脂酸鎂用量為6%，青果葛根配比為1∶1，按照“2.1”小節(jié)的方法制備3組含片，分別測量休止角和硬度，并進行感官評價，結果見表10。通過處方驗證試驗可知，OD的實際平均值和預測值偏差為0.3%，說明星點優(yōu)化的處方條件是比較可靠穩(wěn)定的。

表10 處方優(yōu)化驗證結果

4 結論

1) 通過單因素考察試驗，確定黏合劑為水+聚維酮K30，助流劑為硬脂酸鎂。再通過星點設計-效應面法進一步優(yōu)化了水+聚維酮K30用量、硬脂酸鎂用量以及青果葛根配比，青葛利咽含片的最佳成型工藝參數(shù)為水和聚維酮K30用量13.332%、硬脂酸鎂用量6%、青果葛根配比1∶1，此時的OD值為77.031。驗證試驗的偏差為0.3%，小于5%，說明所建立的數(shù)學模型是合理的，并且預測性效果較好。

2) 試驗采用的是三因素五水平的星點設計-效應面法，設置的三個因素分別是黏合劑用量、助流劑用量以及青果葛根配比。但是片劑的成型質(zhì)量還受其他多種因素的影響，如崩解劑的種類和用量，以及壓片參數(shù)，如壓片機壓力和出片速度等[19-20]，將在下一步進行后續(xù)研究。

3) 通過對試驗數(shù)據(jù)進行多元非線性擬合，試驗發(fā)現(xiàn)第一次的擬合結果中，C（p=0.45＞0.05），C2（p=0.47＞0.05）未達到顯著水平，說明青果葛根配比對含片的成型質(zhì)量影響較小。刪去對顯著性影響較小的項重新擬合，得到結果：A2（p=0.001 5）對顯著性影響大，說明黏合劑用量對含片的成型質(zhì)量影響較大。

4) 青果和葛根均為清熱利咽中藥食同源原料，現(xiàn)代研究的均為二者配伍解酒作用，在利咽方面的應用相對較少，此次試驗采用星點設計-效應面法篩選了青葛利咽含片的最佳成型工藝，進一步拓展了藥食兩用原料的應用途徑。