瑞馬唑侖與丙泊酚應用于無痛胃腸鏡安全性及有效性Meta分析

劉 鵬，梁 贇，張閃閃，高子軍，高 巍，董補懷

(1.西安醫學院，陜西 西安 710068；2.西安交通大學附屬紅會醫院手術麻醉科，陜西 西安 710054；3.西安交通大學第一附屬醫院手術麻醉科，陜西 西安 710061)

丙泊酚是目前臨床上用于麻醉鎮靜的常用藥物之一，具有起效快、效能好等優點，在臨床上得到廣泛應用。由于丙泊酚能夠抑制循環系統[1]，容易引起低血壓、心率減慢等不良反應，尤其是危重患者更為明顯。瑞馬唑侖是我國自主研發的麻醉鎮靜藥，屬于苯二氮卓類麻醉藥，表現為短效的γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體激動劑，通過調節受體系統抑制腦內神經元活動[2]。前期臨床研究表明，瑞馬唑侖對循環影響較小。因此，本研究通過Meta分析比較瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛胃腸鏡方面的優劣，為后期臨床使用提供一定的參考與指導。

1 資料與方法

1.1 資料來源 對考克蘭圖書館(Cochrane Library)、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、維普中文期刊全文數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、PubMed文獻數據庫、Embase數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)進行計算機檢索，搜索比較瑞馬唑侖與丙泊酚應用于無痛胃腸鏡的隨機對照文獻資料，日期為數據庫建立至2022年2月。同時，查看納入文獻的參考文獻部分，以免遺漏相關研究。中文檢索詞包括瑞馬唑侖、丙泊酚、異丙酚、無痛胃鏡、無痛腸鏡、無痛胃腸鏡、無痛上消化道鏡。英文檢索詞包括remimazolam、CNS7056、remimazolam、propofol、gastroscope、enteroscope、gastrointestinal endoscopy、upper gastrointestinal endoscopy。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準：①研究類型為瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡檢查的隨機對照試驗，語種限定為中文和英文。②研究對象為需要接受麻醉的無痛胃鏡、腸鏡、胃腸鏡患者，性別、年齡、國籍不限。③試驗組采用瑞馬唑侖為麻醉藥物，聯合或者不聯合阿片受體激動劑。對照組以丙泊酚為麻醉藥物且配伍相同的藥物。④結局指標：給藥后患者的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)變化情況，各組患者鎮靜成功率，低血壓、注射痛、呼吸抑制發生率，給藥后患者入睡時間(首次給藥后睫毛反射消失)、蘇醒時間(末次給藥后患者清醒時間)、達到離室標準時間(離開麻醉恢復室標準[3])。

1.2.2 文獻排除標準：①相關文獻質量明顯偏低；②相關數據缺乏且無法與原研究者聯系獲得數據的文獻；③文獻綜述、動物試驗及非隨機對照試驗；④結局指標不符合本研究要求；⑤語言類型非中、英文。

1.3 文獻篩選與資料提取 由評價者A、B遵循納入與排除標準，閱讀納入研究的篇名、摘要等，剔除明顯無關聯的研究，獲得最終納入與排除情況。由2名評價者交叉核對，出現分歧則交由評價者C商榷；同時閱讀相關文獻的參考文獻，以免遺漏。提取納入研究的主要信息，如作者、年份、干預情況、樣本量、觀察指標等。

1.4 文獻質量評價 由上述2名評估者獨立分析納入研究的偏倚風險，并交換核查結論。使用Cochrane手冊建議的工具進行偏倚風險評價，內容包括隨機法、分配隱藏、盲法實施、結果數據、選擇性報告結果、其他偏倚來源。

1.5 統計學方法 采用Rev Man 5.4統計學軟件進行分析處理。使用比值比(OR)及95%可信區間(CI)計算二分類變量；用均數差(MD)及其95%CI表示連續變量。采用I2檢驗判斷納入研究間的異質性，當I2≤50%、P≥0.1 時認為各研究間不存在顯著異質性，選擇固定效應模型進行分析；當I2>50%且P<0.1時認為各研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索獲得文獻72篇，按照流程圖以及納入與排除標準，最終納入文獻14篇[4-17]。文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價 納入文獻均涉及“隨機”，其中11項研究[4,6-8,10-16]記錄了隨機的具體方案，5項研究[4,6,9-12,15]提及了分配隱藏，其余為不清楚風險。所有研究的結局資料完整。納入文獻風險偏倚見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 循環指標變化：6項研究[4-9]評估了給藥后患者血壓變化情況，共計548例，試驗組和對照組各274例，納入研究異質性明顯(I2=95%，P<0.00001)，選擇隨機效應模型，Meta分析結果顯示麻醉誘導后瑞馬唑侖組MAP明顯高于丙泊酚組(MD=10.05，95%CI：3.93～16.18，P=0.001)，見圖3。5項研究[5-9]記錄了麻醉后患者HR變化情況，共計464例，試驗組和對照組各232例，納入研究間異質性顯著(I2=97%，P<0.00001)，選擇隨機效應模型，Meta分析顯示給藥后試驗組與對照組HR比較差異無統計學意義(MD=0.29，95%CI：-6.8～7.38，P=0.94)，在對其進行敏感性分析并排除1項研究[9]后結果顯示，試驗組HR顯著高于對照組(MD=5.1，95%CI：0.43～9.76，P=0.03)，表明該項研究可能是異質性來源，見圖4。9項研究[4,6-7,10-15]記錄了低血壓發生率，共計1446例患者，試驗組760例，對照組686例，各研究間異質性較小(I2=36%，P=0.13)，選擇固定效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組低血壓發生率低于丙泊酚組(OR=0.25，95%CI：0.19～0.32，P<0.00001)，見圖5。

表1 納入文獻基本信息

圖2 納入文獻偏倚風險圖

圖3 瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛胃腸鏡麻醉后MAP比較情況森林圖

圖5 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡麻醉低血壓發生率比較森林圖

2.3.2 鎮靜成功率：6項研究[4,6,11-12,14-15]報道記錄了鎮靜成功率，共計736例患者，試驗組386例，對照組350例，納入研究間異質性不明顯(I2=0%，P=0.50)，選擇固定效應模型分析，Meta分析結果顯示試驗組鎮靜成功率與對照組比較差異無統計學意義(OR=0.12，95%CI：0.02～0.99，P=0.05)，見圖6。

圖6 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡鎮靜成功率比較的森林圖

2.3.3 呼吸抑制發生率：9項研究[4-8,10-11,13,16]報道了呼吸情況，共計1466例，試驗組754例，對照組712例，各研究間無明顯異質性(I2=0%，P=0.77)，運用固定效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組呼吸抑制發生率明顯低于丙泊酚組(OR=0.18，95%CI：0.12～0.29，P<0.00001)，見圖7。

圖7 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較呼吸抑制發生率的森林圖

2.3.4 入睡時間：9項研究[4-5,7-9,11,15-17]記錄了麻醉誘導后入睡時間情況，共計1098例，試驗組536例，對照組562例，納入文獻間異質性較為顯著(I2=97%，P<0.00001)，選擇隨機效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組患者入睡時間與丙泊酚組比較差異無統計學意義(MD=9.29，95%CI：-0.24～18.81，P=0.06)，見圖8。

2.3.5 蘇醒時間：11項研究[4-9,11,13-16]記錄了患者蘇醒時間，共計1278例，試驗組660例，對照組618例，納入文獻間異質性較為顯著(I2=95%，P<0.00001)，選擇隨機效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組蘇醒時間明顯短于丙泊酚組(MD=-1.65，95%CI：-2.54～-0.76，P=0.0003)，見圖9。

圖9 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較蘇醒時間森林圖

2.3.6 達到離室標準時間：7項研究[5-8,11,13,17]記錄了患者離室時間情況，共計1002例，試驗組507例，對照組495例，納入文獻間異質性較為顯著(I2=96%，P<0.00001)，選擇隨機效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組達到離室標準的時間明顯短于丙泊酚組(MD=-4.3，95%CI：-8.46～-0.13，P=0.04)，見圖10。

圖10 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較離室時間的森林圖

2.3.7 注射痛發生率：10項研究[4-6,8,10-15]記錄了注射痛發生情況，共計1358例，試驗組716例，對照組642例，納入文獻間未發現明顯異質性(I2=0%，P=0.46)，選擇固定效應模型，Meta分析結果顯示瑞馬唑侖組注射痛發生率明顯低于丙泊酚組(OR=0.02，95%CI：0.01～0.05，P<0.00001)，見圖11。

2.4 發表偏倚分析 根據瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡蘇醒時間比較結果繪制漏斗圖(圖12)，發現左右對稱不太良好，表明可能存在一定的發表偏倚。

3 討 論

本次Meta分析結果顯示，麻醉誘導后瑞馬唑侖組循環指標、呼吸抑制及注射痛發生率、蘇醒時間明顯優于丙泊酚組，而鎮靜成功率及入睡時間比較差異無統計學意義。以上觀察指標頗受臨床醫師的重視，其結果也提供了較高的指導價值。同時，基于瑞馬唑侖的藥代學、藥動學以及前期國內外臨床研究，對于危重癥患者，如ICU長期機械通氣鎮靜、血流動力學不穩、肝腎功等多器官功能障礙患者，瑞馬唑侖均能實現快速可逆的鎮靜，即使長時間輸注后也不會產生藥物蓄積、輸注綜合征等不良反應[18]。

丙泊酚是臨床常用全麻藥之一，但由于對血管張力的抑制[1]，靜脈誘導后常出現血壓低、心率慢等不良反應，美國麻醉醫師協會(ASA)分級越高，導致低血壓的可能性就越大[19]。這些不利事件不僅讓臨床醫師在使用丙泊酚時更加謹慎，更給圍手術期管理、患者蘇醒以及術后康復帶來了巨大挑戰。

圖11 瑞馬唑侖和丙泊酚用于無痛胃腸鏡比較注射痛發生率的森林圖

圖12 瑞馬唑侖和丙泊酚比較蘇醒時間的漏斗圖

本次Meta分析從循環指標、鎮靜成功率、呼吸抑制、蘇醒時間等方面進行了分析比較，結果都顯示瑞馬唑侖用于麻醉誘導鎮靜安全且有效，能夠平穩地完成麻醉鎮靜，在一定程度上降低了圍手術期低血壓等不良事件的發生。目前使用的丙泊酚還存在注射痛等不良反應[20-21]。有研究[22]認為丙泊酚乳液包括水合狀態和脂質包繞狀態，注射痛主要由水合狀態中丙泊酚的濃度較高引起。有文獻[23-24]報道該問題在國外成人的發生率為28%～90%，兒童為28%～85%，甚至可能更嚴重。一項對患者和麻醉醫師的問卷調查發現其發生率居第7位[25]，這無疑會增加成人和兒童的心理負擔，加重緊張、焦慮情緒，這些負面情緒在一定程度上會影響患者預后，甚至降低其生活質量，繼而使其陷入不良循環[26]。王古巖[27]提出，麻醉醫生的圍手術期麻醉方案應包括人文部分，著重消除患者圍手術期的恐懼、焦慮等不良心理反應。本次Meta分析顯示，瑞馬唑侖組注射痛發生率明顯低于丙泊酚組，很好地解決了注射痛的發生及其帶來的困擾，也從人文角度緩解了患者的不良情緒。

瑞馬唑侖是一種酯基類藥物，與咪達唑侖不同之處在于分子結構上的設計，在體內被廣泛存在的組織羧酸酯酶迅速水解成一種非活性代謝物唑侖丙酸(CNS 7054)[2]，其代謝不依賴于器官功能。有研究[28]證實，手術時間的長短或瑞馬唑侖總劑量對術后蘇醒及拔管時間無影響，同時指出年齡并不是影響拔管時間或產生足夠鎮靜所需的穩定輸注速率的因素，即年齡對瑞馬唑侖的藥代動力學并沒有影響[29]，這一潛在作用為老年患者麻醉提供了巨大的優勢和臨床使用前景。研究[29]表明，瑞馬唑侖是普通人群用于圍手術期鎮靜的合適方案，即使有嚴重并發癥(ASA Ⅲ級)的患者，低劑量的瑞馬唑侖也是安全的。其次，瑞馬唑侖能夠被氟馬西尼拮抗逆轉，及時終止麻醉鎮靜，使患者的生命體征迅速恢復至基線水平。以上的各種特點為瑞馬唑侖的推廣及臨床危重患者的使用提供了無限的前景。另外，瑞馬唑侖目前在全麻插管的臨床研究數據較少，相較而言在無痛內鏡方面稍多。一項Meta分析[30]比較了瑞馬唑侖、咪達唑侖、丙泊酚用于無痛內鏡檢查方面的優劣，結果表明瑞馬唑侖是一種安全有效的鎮靜藥，適用于內鏡手術患者，其鎮靜效果顯著高于咪達唑侖，略低于異丙酚，但其對呼吸和循環的抑制作用小于上述藥物。

綜上所述，與丙泊酚相比，瑞馬唑侖用于無痛胃腸鏡檢查，血流動力學更穩定，蘇醒時間和離室時間更短，注射痛、低血壓、呼吸抑制發生率更低，麻醉誘導的入睡時間和成功率相當。但是本次分析也有一定的局限性：①由于納入文獻有限，尚需要更多的臨床研究證實；②對于危重癥患者的麻醉鎮靜及臨床應用，需要后續對其進行進一步的高質量研究分析；③瑞馬唑侖和丙泊酚的使用劑量以及復合藥物略有不同，最終結果可能會受到影響；④部分納入研究的質量偏低，存在著一定的異質性；⑤本次分析未能得出瑞馬唑侖的最佳使用劑量及給藥方式，但是基于瑞馬唑侖的藥代學和藥動學符合標準的藥物三室效應模型，有人認為靶控輸注可能更有利于瑞馬唑侖的使用；⑥因國外相關研究較少，故納入文獻大多為中文，英文僅有2篇。