褪黑素預防老年住院病人譫妄的Meta分析

張其夢，劉 鑫，何永琴，張雅妮，周 靜，向 潤，張玉梅

中國人民解放軍陸軍軍醫大學第二附屬醫院，重慶 400037

譫妄（delirium）是一種急性意識與認知功能障礙的臨床綜合征，以意識水平紊亂、注意力損害、認知功能改變、精神運動障礙和睡眠-覺醒周期紊亂等為特征。我國65 歲以上非心臟手術病人譫妄發病率為6.1%～57.1%，總體發病率為11.1%［1］,嚴重影響老年病人生活質量和預后。譫妄發生機制至今仍未完全清楚,主要涉及神經遞質、應激反應、炎癥反應及生物節律等學說[2-3]。目前，尚無有效的措施治療譫妄，因此，譫妄的預防比治療更重要。第一代與第二代抗精神病藥物作為常見的鎮靜類藥物在預防譫妄中的作用效果并不理想，且這些藥物對紊亂的晝夜節律改善效果不明顯。近年來，由大腦松果體分泌的褪黑素晝夜節律異常引起的睡眠-覺醒周期紊亂及其與譫妄的關系逐漸引起關注，成為研究熱點[4]。褪黑素通過外界的光信息向機體傳達晝夜節律信息，啟動機體神經激素和內分泌激素的合成和分泌,使機體內源性生物節律與環境周期同步，從而調節機體睡眠-覺醒節律，同時褪黑素與下丘腦的視交叉上核分布的MT1 和MT2 受體結合,通過受體后機制調控視交叉上核的沖動和發放頻率調節晝夜節律[5]。通過外源性褪黑素預防和治療譫妄的研究逐年增多，但關于老年病人的報道較少，Chakraborti 等[6-7]的研究顯示，褪黑素能有效預防老年病人譫妄發生，但其未對譫妄發生率進行Meta 分析。且近年來發表的隨機對照試驗結果存在不一［8-12］。Chen 等[13]進行了一項僅有4 例隨機對照試驗的Meta分析，但其檢索日期截至2015 年4 月，且文獻語種僅限于英文。目前，我國尚未檢索發現針對褪黑素預防老年住院病人譫妄的Meta 分析，因此，有必要進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：≥65 歲的老年住院病人；②研究類型：隨機對照試驗；③干預方法：使用褪黑素或褪黑素受體激動劑；④觀察指標：譫妄發生率、睡眠-覺醒周期紊亂。

1.1.2 排除標準 觀察性研究、病例回顧研究和隊列研究；不能獲取全文的文獻；非中文或英文文獻；原始數據有缺失的文獻；重復發表的文獻；陽性對照，如：氟哌啶醇等。

1.2 檢索策略 由2 名研究人員獨立檢索中英文數據庫，檢索時限為數據庫建立至2020 年12 月31 日。檢索數據庫包括：中國知網（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Web of Science等。檢索方式采用主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索式為：老年AND（褪黑素OR 褪黑素受體激動劑）AND（譫妄OR 認知功能障礙OR 精神錯亂OR 認知 障 礙）；英 文 檢 索 式 為：（elderly OR age）AND（dmelatonin OR melatonin receptor agonist）AND（delirium OR emergence delirium OR neurocognitive disorders OR cognitive dysfunction OR cognitive impairment）。同時查詢納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 將獲得的文獻導入EndNote 軟件，由2 名研究者獨立根據標題和摘要進行篩選，將初篩納入文獻進行全文閱讀后再次篩選，對納入的文獻有異議時通過協商或者尋求第三方意見達成共識。提取最終納入文獻的基本信息，包括文獻作者、發表年份、人群年齡、樣本量、納入標準、排除標準、藥物種類及治療時間、藥物治療持續時間、評價標準、結局指標。

1.4 質量評價 由2 名研究者獨立根據Cochrane handbook 4.2.6 對文獻進行質量評價，評價完成后交叉核對，如有分歧面對面商議達成共識，或由第3 名研究者裁決。質量評價包括6 個條目：①隨機方法是否正確？②是否做到分配隱藏？③是否采用盲法？④對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因？⑤是否采用意向分析治療（ITT）？⑥基線是否具有可比性？若完全滿足上述質量評價標準，發生各種偏倚的可能性較小，質量為A 級；若部分滿足上述質量評價標準，發生偏倚可能性中度，質量為B 級：若完全不滿足上述質量評價標準，發生偏倚可能性高，質量為C 級。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，定性資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%置信區間（CI），通過χ2檢驗確定納入研究是否存在異質性，若P＞0.1，I2＜50%，表明研究間異質性可以接受，選擇固定效應模型進行數據分析；若P≤0.1，I2≥50%，表明研究間異質性較大，進行敏感性分析，若無明顯臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta 分析，數據不能定量合并時，進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻533 篇，其中，中文文獻140 篇，英文文獻393 篇，經嚴格篩選后，最終納入文獻8 篇[10,14-20]，文獻篩選流程及結果見圖1。納入文獻的基本資料見表1。

表1 納入文獻的基本資料

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻質量評價 7 篇[14-20]文獻為中等質量，1篇[10]文獻為高等質量。納入文獻質量評價結果見表2。

表2 文獻質量評價

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 譫妄發生率 8項研究[10,14-20]報道了譫妄發生率。各研究間統計學異質性較大（I2=79.0%，P＜0.000 1)，經敏感性分析，Jaiswal 等[10]和De Jonghe 等[16]的研究是異質性主要來源，排除這2 項研究后，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示：褪黑素可以降低譫妄發生率[RR=0.33，95%CI（0.19,0.56)，Z=4.16，P=0.01]。

2.3.2 睡眠-覺醒周期紊亂 4 項研究[15,17-19]報道了睡眠-覺醒周期紊亂。各研究間統計學異質性可以接受（I2=0%，P=0.41），采用固定效應模型進行分析，結果顯示：褪黑素對改善睡眠-覺醒周期紊亂的效果不明顯[RR=0.92，95%CI(0.75，1.14)，Z=0.76，P=0.45]。2.4 文獻發表偏倚分析 考慮到譫妄發生率這一結局指標納入研究數量較多，故基于該指標繪制漏斗圖，結果見圖2。

圖2 文獻發表偏倚分析

3 討論

3.1 Meta 結果分析 本研究結果顯示：褪黑素能降低老年住院病人譫妄發生率，但對睡眠-覺醒周期紊亂的改善作用不明顯。譫妄與手術應激和急性疾病引起的全身炎癥有關，從理論上講，褪黑素具有抗炎和抗氧化作用，可能在降低病人譫妄發生率中起關鍵作用。另外，由于外科手術病人術中使用鎮靜類藥物會改變神經遞質水平，對大腦造成損害，褪黑素的鎮靜催眠作用可能降低譫妄發生風險。因此，可考慮使用褪黑素預防相關并發癥發生。已有研究顯示，在髖關節置換術后老年病人中，補充褪黑素對譫妄發生率影響不明顯，但可縮短譫妄持續時間[16]。

本研究結果顯示，褪黑素在改善老年病人睡眠-覺醒周期紊亂方面效果不明顯。老年病人由于大腦處于逐漸老化狀態,睡眠結構也會發生改變，加之手術刺激、麻醉藥物或者炎癥、免疫反應等因素影響，可能引起不同程度的睡眠-覺醒周期紊亂[21]。Jaiswal 等[10]研究表明，雖然褪黑素沒有顯著改善睡眠持續時間，但增加了夜間睡眠時長。目前尚無足夠的證據支持褪黑素通過調節睡眠-覺醒周期預防術后譫妄的假說,有必要進行臨床大樣本觀察。

3.2 研究間異質性 雖然本研究肯定了褪黑素在降低老年住院病人譫妄發生率中的積極作用，但結果異質性較高，異質性來源可能為：①褪黑素使用劑量不同可能造成研究間異質性較大。本次Meta 分析納入的研究使用了不同劑量的褪黑素，陳梅等[19]的研究使用了280 mg 的褪黑素，而Al-Aama 等[15]的研究使用了0.5 mg 的褪黑素，不同劑量褪黑素產生不同的干預效果，大劑量外源性褪黑素的補充可能干擾內源性褪黑素分泌[22]。②干預時間不同可能也是異質性來源之一。納入的8 項研究均未報告所用褪黑素的配方，褪黑素具體產生作用的時間不明確。③譫妄評估方法不同可能導致研究間存在異質性。本次Meta 分析納入研究中，使用的譫妄評估工具不一，可能影響測量結果的可比性。

4 研究局限性

①本研究只納入了已發表的中英文文獻，未納入其他語種文獻和未發表資料，文獻納入不全，存在一定偏倚。②納入研究的樣本量較小，可能導致過高估計褪黑素對降低譫妄發生率的作用。因此，未來有必要進行多中心、高質量的隨機對照試驗，以進一步明確褪黑素預防老年病人譫妄發生的作用。