血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓風險預測模型的構建

周紀云，王愛紅，盧 菲，周 芹，劉 雪，董玉嬌，李秋環*

1.濰坊醫學院，山東 261000；2.濰坊醫學院附屬醫院；3.山東大學齊魯醫院；4.煙臺毓璜頂醫院

近年來，惡性血液病發病率呈現逐年增高趨勢[1]，這類疾病具有惡性程度高、治療復雜、預后較差的特點[2]，絕大多數病人只能通過長期化療延長生命。經外周靜脈置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheters，PICC）因微創、攜帶方便、可保護外周血管等優點被廣泛用于臨床[3]，已成為惡性血液病化療病人的首選血管通路。但長期的導管留置可能導致一系列并發癥出現，PICC 相關性血栓是其最嚴重的并發癥之一[4-5]，發生率為5%～20%[6]。已有研究顯示，血液系統腫瘤是血栓形成的高危因素[7]，血液系統腫瘤病人往往存在凝血功能及血常規異常[8]，容易導致其血栓形成風險進一步增加。一旦形成血栓，不僅增加病人痛苦、增添醫療費用，而且可能延誤治療時機，嚴重者甚至導致死亡。如何早期識別血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的危險因素，對于預防其發生具有重要意義。因此，本研究通過構建血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓風險預測模型，以期為預防血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019 年1 月—2020 年12 月山東省3 所三級甲等醫院血液科980 例PICC 置管病人作為研究對象。納入標準：①確診為血液系統惡性腫瘤且住院化療；②年齡≥18 歲；③在B 超引導下上肢置入美國巴德三向瓣膜式4Fr 單腔PICC 導管；④研究資料完整。排除標準：形成非PICC 導管相關性血栓。血栓形成診斷標準：超聲證實血栓形成，伴有或不伴有置管側肢體腫脹、疼痛、局部皮溫增高等臨床癥狀。依據研究對象納入時間，以7∶3 的比例將病人分為模型組（690 例）和驗證組（290 例）, 模型組用于構建風險預測模型,驗證組用于驗證模型的預測準確性。

1.2 調查工具 查閱相關文獻，咨詢相關專家自行編制PICC 相關性血栓形成危險因素調查表，包括3 個部分。①一般資料：姓名、住院號、性別、年齡、住院時間、有無攜帶乙型肝炎病毒、有無合并癥(高血壓、糖尿病、心臟疾患)；②疾病相關資料：疾病類型、實驗室檢查指標(白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數等)、化療藥類型、是否使用促凝藥、PICC 輸血情況等；③置管資料：有無中心靜脈置管史、置管肢體、置管靜脈、導管尖端位置、置管長度、置管肢體活動量等。

1.3 資料收集方法 嚴格按照納入及排除標準篩選病例，由2 名血液科護理碩士研究生經統一培訓后收集資料，收集的資料數據經雙人核對后錄入Excel 2010 軟件，以確保數據準確性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計學分析。定量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；定性資料以頻數及百分比（%）表示，采用χ2檢驗、Fisher精確概率法。根據單因素分析結果，將P＜0.05 的變量和臨床上認為有意義的變量納入Logistic回歸分析構建風險預測模型，最后繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC 曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度以及約登指數對構建的模型進行評價。

2 結果

2.1 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成情況 980 例血液系統惡性腫瘤病人中有53 例形成PICC 相關性血栓，PICC 相關性血栓形成率為5.41%。模型組690 例病人中，35 例（5.07%）形成PICC 相關性血栓；驗證組290 例病人中，18 例（6.21%）形成PICC相關性血栓。

2.2 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成影響因素的單因素分析（見表1）

表1 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成影響因素的單因素分析(n=690)

（續表）

2.3 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成影響因素的多因素分析及模型構建 將是否形成PICC 相關性血栓作為因變量，將單因素分析中有統計學意義的變量及文獻分析、臨床實際顯示可能對血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成有影響變量（如疾病類型）作為自變量，進行Logistic 回歸分析，結果顯示：女性、使用重組人粒細胞刺激因子、D-二聚體升高、活化部分凝血酶原時間縮短、血紅蛋白水平降低、三酰甘油升高是血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的危險因素（P＜0.05），自變量賦值方式見表2，血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成影響因素的多因素分析結果表3。建立的預測模型為P=ex/(1+ex),X=-0.836+0.901×性別+1.112×重組人粒細胞刺激因子-0.100×活化部分凝血酶原時間+0.032×D-二聚體+0.131×三酰甘油-0.012×血紅蛋白。

表2 自變量賦值方式

表3 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成影響因素的多因素分析結果

2.4 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓風險預測模型的驗證 建立的風險預測模型在模型組 中 的AUC 為0.786[95%CI（0.719，0.852），P＜0.001]，此時最大約登指數為0.472，對應的敏感度為82.9%，特異度為64.3%。將290 例驗證組病人納入模型進行驗證，驗證組的AUC 為0.856[95%CI（0.735，0.978），P＜0.001]，最 大 約 登 指 數為0.700，對應的敏感度為80.0%，特異度為90.0%，該模型預測價值較高，可以用于預測血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成。見圖1。

圖1 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓風險預測模型的ROC 曲線

3 討論

3.1 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成現狀 本研究980 例血液系統惡性腫瘤病人中有53 例形成PICC 相關性血栓，PICC 相關性血栓形成率為5.41%，與 Wang 等[6]研 究 結 果 相 似，其 低 于Sriskandarajah 等[9]研究中的血液腫瘤病人PICC 血栓形成率（5.8%），可能與其研究時間不同有關。有研究證明，PICC 普及前血栓形成率明顯高于普及后[10]。此外，本研究結果高于范彬等[11]的研究結果（2.6%），可能與樣本含量和研究對象納入及排除標準不同有關。表1 結果顯示，血栓組淋巴瘤病人占比為51.43%，白血病為42.86%，多發性骨髓瘤為5.71%，其他疾病類型為0，其與非血栓組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），即血栓組與非血栓組各類疾病的構成比相同。與Zhang 等[12]的研究結果不同，可能與研究對象納入及排除標準不同及樣本量不同有關。Zhang等[12]研究顯示，淋巴瘤病人血栓形成風險較高，其形成PICC 相關性血栓的可能性是其他類型惡性腫瘤的近4 倍，但血栓形成機制尚不明確，仍需進一步深入研究。提示，醫護人員應在臨床工作中高度關注淋巴瘤置管病人，積極采取各種血栓預防措施，降低血栓形成率。

3.2 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的影響因素

3.2.1 性別 本研究結果顯示，性別與血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成有關，女性血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成率高于男性，與徐詠梅等[13]的研究結果相似。這可能是由于：①本研究中血栓組63%的女性病人年齡＞50 歲，而處于此年齡段的女性雌激素水平下降，血液黏稠度增加；②Bhargava 等[14]的研究表明，女性靜脈直徑小于男性，導管/血管直徑比值大于男性，導致血流量明顯減少，血栓形成率高于男性；③與男性血液系統惡性腫瘤病人相比，女性血液系統惡性腫瘤病人更易出現焦慮、抑郁癥狀[15]，進而誘發血栓形成[16]。因此，需加強女性血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓預防措施，防止血栓形成。

3.2.2 重組人粒細胞刺激因子 本研究結果顯示，使用重組人粒細胞刺激因子是血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的危險因素。已有研究顯示，血栓形成是使用重組人粒細胞刺激因子的嚴重不良反應之一[17]。血液科病人由于骨髓造血功能異常及化療，導致白細胞、中性粒細胞減少，使用重組人粒細胞刺激因子較多。為避免不良反應發生，醫護人員在臨床工作中對高凝狀態的血液系統惡性腫瘤病人應謹慎使用重組人粒細胞刺激因子，并根據指征及時停藥。

3.2.3 活化部分凝血酶原時間 本研究結果顯示，血栓組病人活化部分凝血酶原時間短于非血栓組。活化部分凝血酶原時間反映了機體內源性凝血系統狀況，活化部分凝血酶原時間縮短表明血液處于高凝狀態，促凝物質在人體血液中占主導地位，凝血因子活性增高，此時血栓疾病發生率增高[18]。提示，醫護人員應關注病人置管前后凝血指標情況，對于凝血指標異常者及早采取預防措施避免血栓形成。

3.2.4 D-二聚體 本研究Logistic 回歸分析結果表明，D-二聚體升高與血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成相關，與Chopra 等[19-21]研究結果相似。D-二聚體是纖維蛋白活化水解的特異性產物，被認為是纖維蛋白溶解和凝血系統激活的預測因子[22]。對于惡性腫瘤病人而言，D-二聚體可使血栓形成的風險增加約4 倍[23]。醫護人員應注重D-二聚體檢測，尤其是對血液系統惡性腫瘤類型和血栓高危人群應給予積極關注，以避免PICC 導管相關靜脈血栓的形成。

3.2.5 三酰甘油 本研究結果顯示，高水平三酰甘油是血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的獨立危險因素。與已有研究結果[6,24]一致。三酰甘油水平升高容易造成血液黏稠度增高，血液中的脂質在血管壁沉積，使血管內徑減小，血流速度減慢，促進血栓形成。建議醫護人員置管后不僅要關注病人的血常規、凝血功能檢查指標，還要關注病人三酯甘油水平，對三酰甘油高的病人及時給予有效干預并加強健康指導，告知病人降低血脂的重要性，科學飲食，適度運動，養成良好的生活習慣。

3.2.6 血紅蛋白 本研究結果顯示，血紅蛋白水平降低是血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的獨立危險因素。與王莉等[25]研究結果一致。其原因可能是血紅蛋白低時可損傷心肌細胞，增加心臟負擔，導致血流動力學不穩定，存在血液渦流，并損害血管內膜，激活凝血系統，促進血小板聚集，形成血栓。此外，血紅蛋白極低者需輸注血液制品改善貧血狀況，經PICC 導管輸注血液制品可能導致血液制品黏附于導管壁，進一步增加血栓形成風險。因此，對于血紅蛋白極低者要給予高度重視，經PICC 輸注血液制品后，應進行規范的脈沖式沖管，避免堵管誘發血栓。

3.3 血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓風險預測模型的評估 PICC 相關性血栓研究是國內外研究熱點，已經從腫瘤病人、慢性病病人整體研究細化為具體某一種疾病的血栓風險預測，但尚缺乏血液腫瘤方面的研究，臨床也缺乏可靠的數據指導血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓的預防和治療。如何早期識別血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關靜脈血栓尤為重要，因此，制定專門針對血液系統惡性腫瘤病人的PICC 相關性血栓風險預測模型具有重要意義。

一般認為，AUC 為0.5～1.0，AUC 越接近1，表明模型預測價值越好。本研究構建的預測模型在模型組中的AUC 為0.786，在驗證組中的AUC 為0.856，具有中等程度預測價值[26]。提示，本模型可用于血液系統惡性腫瘤病人PICC 相關性血栓形成的風險預測，以便對存在血栓高危因素的病人及早采取預見性護理措施以防血栓形成。

4 小結

本研究構建的血栓風險預測模型可以對血液系統惡性腫瘤PICC 置管病人形成導管相關性血栓起到一定的預測作用。但本研究僅選擇了一種導管類型，研究因素不全，以后還需將該模型應用于多中心、大樣本研究以驗證和完善。