腸道菌群在糖尿病腎病嚴重程度中的變化及與表皮生長因子受體的相關性分析*

王變芳

禹州市人民醫院內分泌科，河南許昌 461670

糖尿病已經成為癌癥、心腦血管疾病之后的第三大公 共衛生疾病，其可能會造成糖尿病腎病的產生[1-2]。有相關數據顯示，美國每年共有150萬人被診斷為糖尿病。從2016年的統計數據來看，全球糖尿病患者的數量已經達到了4.25億，中國成人糖尿病的發病率已經上升到了11.6%，有25%～40%的患者最終轉變為糖尿病腎病。糖尿病腎病患者常伴有水腫和高血壓、漸進性腎功能損傷、蛋白尿，嚴重的情況下甚至會出現腎功能衰竭。當前，糖尿病腎病的發病機理尚不明確，臨床治療主要以延緩病情發展為目標，早期多以控制血糖水平為主，腎病期則使用藥物控制血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑制劑，以此來實現保護腎臟的功效，腎衰竭期則以血液濾過為主要方法[5-6]。所以，對于糖尿病腎病發病機理和治療方法的研究工作備受關注。糖尿病腎病的產生和多種因素相關，近年研究發現，腸道菌群對于糖尿病腎病的產生有重要作用[7-8]。本文重點探究了糖尿病腎病患者腸道微生物作用的生理、病理機制，并分析了腸道菌群與糖尿病腎病嚴重程度的相關性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取禹州市人民醫院2019年3月—2020年6月收治的180例2型糖尿病患者。將所有患者分成糖尿病腎病組與2型糖尿病組，每組90名患者，其中糖尿病腎病組男性患者數量52例，女性患者38例，年齡47～53歲，平均年齡（55.31±3.79）歲；病程1～8年，平均病程（4.98±1.82）年。2型糖尿病組男性患者數量50例，女性患者40例，年齡44～61歲，平均年齡（54.98±3.86）歲；病程為1～8年，平均病程（4.87±1.83）年。糖尿病腎病組和2型糖尿病組患者一般資料對比具有可比性（P＞0.05）。

1.2 納入標準

（1）納入標準：糖尿病腎病診斷標準按照糖尿病醫學診斷標準（美國糖尿病學會2018年制訂）實施。2型糖尿病診斷滿足下述標準：患者具備糖尿病癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L，或者是患者餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。按照糖尿病腎病防治專家共識（中華醫學會2014年制訂），糖尿病腎病患者要滿足下述標準：尿蛋白/尿肌酐的含量＞30 mg/mmoL，24 h尿微量白蛋白含量＞300 mg。患者的年齡為60～96歲。知情本研究，并且簽署了同意書。（2）排除標準：患者存在腸道、肝臟疾病，或做過腹部手術，近期服用過抗菌藥物者。哺乳期或者是妊娠期女性。1型糖尿病患者。

1.3 方法

腸道細菌檢測。選取患者的新鮮糞便標本，將其放置到密閉的真空采集器中，存放于-80℃冰箱內封存。將0.1 g糞便標本加入到稀釋液中組成待測液，待測液的容量為0.9 mL，利用振蕩器對標本震蕩處理，保證標本溶質均勻，倍比稀釋到10～8，再合適稀釋度中選擇0.05 mL標本液，將標本液涂抹到大腸桿菌、酵母菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、真桿菌培養基上，培養基由海博生物生產，統計培養基上菌落數。對比2型糖尿病組和糖尿病腎病組雙歧桿菌、酵母菌、大腸桿菌、真桿菌和乳酸桿菌的數量，分析腸道細菌數量和糖尿病腎病程度之間的相關性。

1.4 統計學方法

使用SPSS22.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腸道菌群情況

從腸道菌群情況來看，2型糖尿病組和糖尿病腎病組乳酸桿菌、酵母桿菌數量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。糖尿病腎病組患者的雙歧桿菌、真桿菌的數量要少于2型糖尿病組，差異有統計學意義（P＜0.05），大腸桿菌的數量要多于2型糖尿病組（P＜0.05），見表1。從研究情況來看，大腸桿菌和糖尿病腎病之間處于正相關的關系，雙歧桿菌、真桿菌和糖尿病腎病之間差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 腸道菌群數量情況（±s）

表1 腸道菌群數量情況（±s）

組別糖尿病腎病組2型糖尿病組F值P值乳酸桿菌7.03±0.49 6.89±0.33 0.532 0.711酵母桿菌3.59±0.82 3.21±0.79 0.627 0.571雙歧桿菌5.62±0.21 7.42±0.73 126.331＜0.001真桿菌7.89±0.69 9.11±0.79 42.108＜0.001大腸桿菌11.29±0.40 10.68±0.46 62.81＜0.001

表2 腸道菌群水平和糖尿病腎病相關性

2.2 糖尿病腎病患者腸內菌群和表皮生長因變休（eGFR）的相關性

將患者是否產生eGFR降低作為因變量（0代表未發生，1代表發生），將腸內菌群作為自變量，通過多元logistic回歸分析發現，酵母桿菌、大腸桿菌是糖尿病腎病患者eGFR降低的重要影響因素。雙歧桿菌、乳酸桿菌和直桿菌是糖尿病腎病患者eGFR保護性因素，見表3。

表3 糖尿病腎病患者腸內菌群和eGFR的相關性

3 討論

腸道菌群是腸道黏膜表面各種微生物組成的生態系統，包括了真菌、細菌、噬菌體和古生菌，其中細菌的數量是最多的［9-10］。在腸道菌群中，直桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母桿菌、大腸桿菌和人體健康有著緊密的關系，菌群高代謝活性和宿主免疫系統之間相互影響和作用［11-12］。除此之外，腸道微生物群也是激素、代謝物和神經介質主要來源，能夠直接調節腸道功能，同時也能夠間接影響腦、肝、腎等腸外器官。在正常情況下，腸道菌群處于穩定的狀態，在腸道內保持拮抗和共生關系，參與到人體各種病理與生理過程。

研究表明，相較于普通糖尿病患者，糖尿病腎病患者的腸道內乳酸桿菌的數量減少。有學者提出，糖尿病腎病患者eGFR降低會造成結腸聚集大量的草酸鹽與尿酸，造成腸道環境發生改變，從而使得腸道菌群紊亂。血液當中的代謝廢物無法通過腎臟充分排出，并最終堆積，這些廢物可以通過腸壁進入到腸腔內，引發腸道內部的微生物群紊亂，造成益生菌數量降低。腸道微生物所產生的有毒代謝產物快速增加，提升了腎功能惡化的速度。體內腸道菌群的穩定將有助于保護腎臟，但是如果腸道菌群失調，將會造成腎臟疾病的產生。因為糖尿病腎病患者腸道內部的微生物菌群功能與組成會產生變化，損傷腸上皮屏障，集聚在胃腸道內的尿素經過水解以后所產生的氨，被腸黏膜重吸收以后，在肝臟會重新合成尿素，從而加大對腎臟的損傷。氨還能轉變為氫氧化銨，造成腸內pH值升高，導致腸黏膜損傷，引發上皮屏障功能與結構障礙，使得吲哚啉基分子、甲酚等毒素不斷向血液轉移，加重全身炎癥，進而引發免疫改變以及心血管疾病。所以，糖尿病腎病與腸道菌群失調存在互為因果的關系，這種關系會導致機體不斷處在惡性循環當中。本研究發現，雙歧桿菌數、真桿菌數和糖尿病腎病呈負相關的關系，通過腸內菌群與eGFR相關性的分析中也能夠發現，雙歧桿菌、乳酸桿菌以及直桿菌等有益菌和eGFR水平呈現出負相關的關系，差異有統計學意義。由此可見，糖尿病腎病患者的有益菌含量較少，改變飲食結構，有效補充益生元、益生菌，將有助于腸道菌群的穩定與平衡。世衛組織將益生菌認定為“活微生物”，科學使用益生菌與益生元將有助于宿主健康。益生菌包含了乳酸桿菌與雙歧桿菌，其能夠調節腸道微生物群，降低腸道炎癥，降低患者的血脂與血糖水平，減少胰島素抵抗。益生元作為一種無活性糖類物質，能夠加強GLP-2的表達，GLP-2能夠充分改善上皮緊密連接以及腸道通透性，減少脂多糖水平和炎癥反應。有研究證實，益生元能夠減少高血壓患者以及糖尿病患者體質量，減少糖化血紅蛋白水平，極大地豐富脆弱類桿菌、擬桿菌和梭狀芽孢桿菌種類，提升SCFAs水平，降低腎臟纖維化與炎癥，對糖尿病腎病的治療有積極效果，因此，未來可以構建將腸道菌群作為靶點的糖尿病腎病治療新方案。

綜上所述，糖尿病腎病患者嚴重程度和腸道菌群失調有著直接的關系，在治療中要關注這類患者腸道菌群失調的問題，做好降糖、降壓等基礎治療的同時，也要強化對腸道菌群的調控，從而有效降低腎臟損傷程度。