復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究綜述

呂智涵，姬云熙

安徽醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，安徽合肥 230032

1 復(fù)雜遺傳病概述

復(fù)雜疾?。–omplex disease）又稱為常見疾病，即不同于我們所熟知的染色體病或單基因遺傳病，其通常為多種基因與多種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［1］，如肥胖、銀屑病等。隨著社會(huì)的進(jìn)步以及人們對(duì)于生活質(zhì)量水平要求的提高，復(fù)雜疾病對(duì)人們的生理與心理等各個(gè)方面產(chǎn)生著越來越嚴(yán)重的威脅。復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展十分迅速，并且病死率與致殘率等居高不下，現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外科研工作者迫切希望解決的難題。

遺傳因素在復(fù)雜疾病的發(fā)病中扮演著十分重要的角色。然而，由于復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)理復(fù)雜，受到多種基因與環(huán)境的協(xié)同作用，每個(gè)基因在疾病的發(fā)生以及性狀的表現(xiàn)上影響甚微，這些因素都從各個(gè)方面影響著復(fù)雜疾病的研究分析與發(fā)現(xiàn)進(jìn)展［2］。自1918年英國(guó)著名統(tǒng)計(jì)與遺傳學(xué)家Fisher首次提出“多基因遺傳”概念至今，雖然已經(jīng)過去了102年，但是人們?cè)诖祟I(lǐng)域的進(jìn)展依舊緩慢，探索復(fù)雜疾病的遺傳基礎(chǔ)工作可謂是異常的艱辛。盡管前進(jìn)的道路上困難重重、荊棘滿布，但科學(xué)家前進(jìn)的腳步從未停止，經(jīng)過多年的不懈努力已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包括冠心病、哮喘、銀屑病等在內(nèi)的多種復(fù)雜疾病的多基因遺傳位點(diǎn)，不斷推動(dòng)著人類對(duì)各種疾病的認(rèn)識(shí)，為疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、疾病的診斷以及疾病的治療等提供了重要的依據(jù)。

2 復(fù)雜疾病的特點(diǎn)及其遺傳的理論基礎(chǔ)

復(fù)雜疾病的研究之所以進(jìn)展緩慢，其原因不外乎三點(diǎn)，即：遺傳模式的未知、遺傳的異質(zhì)性、表型的異質(zhì)性［3］。首先，復(fù)雜遺傳病的復(fù)雜，在于其并不像單基因遺傳病一樣有著明確的遺傳方式。通常單基因遺傳病嚴(yán)格的遵循基因型與表型共分離定律，單個(gè)致病基因與疾病表型存在著直接的因果關(guān)系。而復(fù)雜疾病的遺傳模式十分復(fù)雜，截至目前為止我們都無法用固定的理論模式或框架來解釋［4］。其次，遺傳的異質(zhì)性也從另一方面制約了人們對(duì)于復(fù)雜疾病的研究。復(fù)雜疾病往往由不同的等位基因與基因座所引起，基因組的不同部位存在著復(fù)雜疾病的多種易感基因，加之環(huán)境因素的作用，更加重了復(fù)雜疾病研究的困難性。最后，即使是同一種復(fù)雜疾病也可能會(huì)有不同的臨床表型，這就使得我們更加難以觀察與研究基因與性狀之間的關(guān)系，增大了研究的難度。這些種種因素都從各個(gè)方面制約著復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究的進(jìn)展。

目前對(duì)于復(fù)雜疾病的遺傳理論基礎(chǔ)，為人們所公認(rèn)的主要有兩種假說與兩種理論［5］。即常見疾病—常見變異假說（CD-CV）與常見疾病—罕見變異假說（CD-RV）、微效位點(diǎn)累加理論與主要位點(diǎn)決定理論。

依據(jù)最小等位基因頻率MAF我們可以把變異分為三種，包括常見變異（MAF＞0.05）、低頻變異（MAF＜0.05）和罕見變異（MAF＜0.005）?；贛AF＞0.05的常見疾病-常見變異假說于1997年由Collins等［6］提出，他們認(rèn)為復(fù)雜疾病的產(chǎn)生主要是由大量基因頻率較高但致病風(fēng)險(xiǎn)比較低的常見變異累積所造成，目前的大多數(shù)研究也正是基于這一假說。然而，隨著科學(xué)家們對(duì)常見疾病—常見變異的研究逐漸深入，我們逐漸認(rèn)識(shí)到人類所發(fā)現(xiàn)的變異位點(diǎn)僅僅能解釋遺傳中的很小一部分，并不能完美地解釋復(fù)雜疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.1～1.5）［7］。這時(shí)，常見疾病—罕見變異假說開始被科學(xué)家們所關(guān)注，基因頻率較低，但是致病風(fēng)險(xiǎn)較高的罕見變異尚未被發(fā)現(xiàn)，或許是導(dǎo)致我們無法完全解釋遺傳變異的另一原因［8-10］。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，常見變異與罕見變異假說不斷被加以證明，最近科學(xué)家已經(jīng)開始從蛋白質(zhì)組—蛋白質(zhì)相互作用動(dòng)力學(xué)角度推斷常見變異與罕見變異是如何導(dǎo)致數(shù)量性狀或疾病風(fēng)險(xiǎn)與進(jìn)展的［11］。

微效位點(diǎn)累加理論則認(rèn)為復(fù)雜疾病是多個(gè)效應(yīng)微小的基因或者位點(diǎn)共同變異所累加的結(jié)果，在這一點(diǎn)上，其實(shí)微效位點(diǎn)累加理論與常見疾病—常見變異假說的觀點(diǎn)相吻合。而主要位點(diǎn)決定理論認(rèn)為在復(fù)雜疾病的發(fā)病中存在著單個(gè)的變異對(duì)其表型有特別強(qiáng)的效應(yīng)。但是從目前的研究來看，除了阿爾茨海默病的Apo E基因［12］、銀屑病的LCE基因［13］等以外，大多數(shù)復(fù)雜疾病的易感位點(diǎn)其實(shí)只在其中起著微小的作用。

3 復(fù)雜遺傳病遺傳學(xué)研究方法

復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究主要包括遺傳流行病學(xué)研究和易感基因的搜尋與定位。遺傳流行病學(xué)研究通過大量的樣本可以估計(jì)基因與環(huán)境在發(fā)病過程中所起到的作用，而易感基因的搜尋與定位則更加傾向于準(zhǔn)確的找出與疾病發(fā)病相關(guān)的基因。在此，我們主要就易感基因的搜尋與定位策略進(jìn)行探討。

3.1 傳統(tǒng)的經(jīng)典研究方法

復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究是一個(gè)十分艱難而繁瑣的過程，人們?cè)?jīng)開發(fā)出許多的研究方法來進(jìn)行研究分析，其中，經(jīng)典的研究方法主要包括連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析以及傳統(tǒng)的候選基因研究。

3.1.1 基于家系的連鎖分析同一染色體上不同的基因之間互相連鎖，在遺傳的過程中，距離越近的兩個(gè)基因的連鎖就越緊密。連鎖分析正是基于這一基本原理，利用致病基因與標(biāo)記基因互相連鎖，通過基因分型與數(shù)學(xué)計(jì)算，檢測(cè)標(biāo)記基因與復(fù)雜疾病的表型之間是否存在共分離現(xiàn)象，就能把該基因定位于某一染色體的某一特定部位［14-15］。連鎖分析一般可分為參數(shù)連鎖分析法與非參數(shù)連鎖分析法。這一方法的應(yīng)用使經(jīng)典的連鎖理論得到了發(fā)揚(yáng)，為基因定位提供了大量的幫助。

然而，連鎖分析在應(yīng)用于復(fù)雜疾病研究的同時(shí)，也存在一定的弊端。首先，因其是基于家系的研究，所以我們需要在前期收集大量的家系資料，而家系資料的收集往往需要耗費(fèi)大量的時(shí)間與人力、精力。其次，這種連鎖分析方式的定位并不夠精細(xì)，該方法往往只能定位基因組內(nèi)大約20～30 cm的區(qū)域，而其中可能存在著成百上千個(gè)基因。此外，此方法對(duì)于高效基因有較好的檢出率，但是對(duì)于中效和微效的基因則難以檢出。最后，連鎖分析的方法對(duì)于孟德爾遺傳病或主效基因所致疾病往往有很高的效能，而對(duì)于多基因的復(fù)雜疾病往往顯得有些力不從心。所以，在很大程度上連鎖分析正逐漸被全基因組關(guān)聯(lián)研究所取代，然而，隨著近些年全基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，連鎖分析又成為了一種重要而有力的復(fù)雜疾病病因分析方法［16］。3.1.2 候選基因關(guān)聯(lián)分析候選基因關(guān)聯(lián)分析曾是人類研究復(fù)雜疾病的主要策略，此方法在最近幾十年的研究中可謂是喜憂參半［17］，然而一直到目前為止，其依舊在復(fù)雜疾病的研究中扮演者不可或缺的角色。候選基因關(guān)聯(lián)分析是基于連鎖不平衡的原理，在候選基因附近選擇遺傳標(biāo)記，通過觀察兩基因的連鎖不平衡，來比較患者與正常人遺傳標(biāo)記的等位基因頻率并計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk），從而確定與疾病發(fā)病相關(guān)的致病基因并將其定位，其本質(zhì)上屬于病例對(duì)照研究。

此方法基于比較非血緣關(guān)系的患病人群與非患病人群的等位基因出現(xiàn)頻率差異，所以相較于連鎖分析來說，并不需要耗費(fèi)大量的時(shí)間與精力收集家系資料。候選基因關(guān)聯(lián)研究，不但可以檢出主效基因，而且對(duì)于次效基因也有一定的檢出率，并且其對(duì)基因的定位通常比連鎖分析更加精確，定位區(qū)域在1～10 cm之間，所以相比較連鎖分析而言，它更適合用于復(fù)雜疾病的研究［18-19］。然而此方法也常常會(huì)因?yàn)闃颖玖康牟蛔愣斐山Y(jié)果的偏倚，有假陽(yáng)性存在的可能。另外，在候選關(guān)聯(lián)分析時(shí)需要大量的分子標(biāo)記，這也在一定程度上加大了疾病研究的難度。同時(shí)由于群體分層現(xiàn)象的存在，所以在研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要特別注重病例組與對(duì)照組的互相匹配問題，以減少不同人群、地理和社會(huì)背景等因素對(duì)結(jié)果的影響［20］。

3.1.3 基于疾病生化代謝機(jī)制的單一候選基因研究早期人們?cè)谘芯繌?fù)雜疾病的時(shí)候往往是通過生化代謝通路來進(jìn)行研究的。這要求研究者掌握與疾病相關(guān)的生化代謝途徑，從眾多基因中選擇一個(gè)可能與疾病的發(fā)生相關(guān)的候選基因，通過連鎖分析與關(guān)聯(lián)研究，從而得出該基因與復(fù)雜疾病的發(fā)生是否有關(guān)［21］。

這種方法簡(jiǎn)單易行，操作簡(jiǎn)單，但是它又存在一定的局限性。比如，在候選基因的選取上往往具有盲目性，并且它對(duì)研究者的醫(yī)學(xué)知識(shí)水平要求較高，需要掌握大量的生化代謝知識(shí)，所以此方法已經(jīng)很少應(yīng)用于復(fù)雜疾病的遺傳研究。

3.2 新興的新型研究方法

自從進(jìn)入了21世紀(jì)，計(jì)算機(jī)技術(shù)飛速發(fā)展，隨著兩大國(guó)際性研究計(jì)劃的順利完成，高通量芯片的發(fā)展，基因測(cè)序技術(shù)的成熟與推廣，不斷催生出新的復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究方法。單體型分析與全基因組關(guān)聯(lián)分析就是其中被寄予厚望的兩種方法。

3.2.1 單體型分析隨著人類基因組計(jì)劃HGP的順利完成，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)任意兩個(gè)人的遺傳物質(zhì)中只有0.1%的DNA序列不同。但正是這0.1%的不同導(dǎo)致了人們對(duì)于不同疾病的易患程度的不同［22-23］，同時(shí)也為復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究找到了前進(jìn)的方向。

2002年，人類基因型單體型圖計(jì)劃的實(shí)施更是促進(jìn)了單體型分析的發(fā)展。這項(xiàng)人類基因?qū)W上的又一重大國(guó)際性研究計(jì)劃，旨在繪制出人類基因上DNA變異的常見組合模式，為全世界的遺傳學(xué)研究提供支持和幫助［24］。隨著HapMap的實(shí)施，單體型分析也逐漸成為研究的熱點(diǎn)，其發(fā)展也推動(dòng)著大規(guī)模的乃至全基因組的關(guān)聯(lián)分析。

我們通常把DNA序列上單個(gè)基因的突變發(fā)生率大于1%的變異稱為單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。在世代遺傳的過程中，相鄰的SNPs通常以一個(gè)整體遺傳給后代，而這個(gè)“整體”通俗的講也就是所謂的單體型（haplotype）。單體型分析也正是以此為研究對(duì)象而開展的復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究方式。單體型分析方式的出現(xiàn)使人們打破了傳統(tǒng)的對(duì)于單個(gè)基因進(jìn)行的研究，從而減少了遺傳分析的SNPs數(shù)量，為人類復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究帶來的新曙光。由于SNPs具有數(shù)量多分布廣泛、適用于快速篩查、易于分型等優(yōu)點(diǎn)，目前SNPs已成為被寄予厚望的第三代遺傳標(biāo)記。

自從SNPs的作用被獲得重視以來，人們對(duì)SNPs的研究方法進(jìn)行了不斷的改進(jìn)與探索，單體型分析的方式也被不斷創(chuàng)新［25-26］。通常，在進(jìn)行單體型分析之前，我們首先要進(jìn)行SNP的檢測(cè)與單體型的推斷。SNPs的檢測(cè)技術(shù)我們可以根據(jù)技術(shù)的發(fā)展劃分為傳統(tǒng)的SNP檢測(cè)與高通量SNP檢測(cè)［27］。傳統(tǒng)的檢測(cè)技術(shù)主要利用構(gòu)象進(jìn)行凝膠電泳，由于其無法實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，而只能進(jìn)行小規(guī)模的測(cè)試現(xiàn)已很少使用。相比之下，高通量檢測(cè)的準(zhǔn)確性高、性價(jià)比強(qiáng)、檢測(cè)通量大周期短等特點(diǎn)則顯得尤為突出，所以高通量檢測(cè)被廣泛用于目前的科學(xué)與研究中。而對(duì)于單體型的推斷方法主要有實(shí)驗(yàn)法、系譜推斷法與統(tǒng)計(jì)算法。但由于實(shí)驗(yàn)法的低性價(jià)比［28］以及系譜推斷的家系限制，這些種種因素制約了他們的發(fā)展，目前多使用統(tǒng)計(jì)算法來進(jìn)行單體型推斷。應(yīng)用于單體型推斷的統(tǒng)計(jì)算法主要有Clark算法、最大似然算法以及貝葉斯算法等。一旦經(jīng)歷了SNP檢測(cè)與單體型推斷之后，單體型分析就會(huì)得心應(yīng)手。我們既可以運(yùn)用混合模型進(jìn)行單體型與性狀之間的分析，也可以采用病例對(duì)照方式進(jìn)行χ2檢驗(yàn)而分析得出結(jié)果，甚至還可以利用家系采取連鎖不平衡檢驗(yàn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析［29］。

單體型分析研究的是某一區(qū)域內(nèi)某一組相關(guān)的SNP位點(diǎn)，從某種程度上來講，這一研究方法恰好與微效位點(diǎn)累加理論相一致［5］。同時(shí)大量的實(shí)驗(yàn)和研究證實(shí)，基于單體型的研究通常比基于單個(gè)位點(diǎn)的研究會(huì)更加有效［30-31］。所以，在今后的復(fù)雜疾病研究中單體型分析將會(huì)繼續(xù)成為研究的熱點(diǎn)。

3.2.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）自從產(chǎn)生以來就被人們寄予厚望并高度評(píng)價(jià)，其曾在2011年被Nature評(píng)為“重大發(fā)現(xiàn)與科學(xué)事件”。早在人類基因組計(jì)劃還沒有完成、測(cè)序還是一門昂貴技術(shù)的1996年，就曾有人在《Science》上預(yù)測(cè)，GWAS可以用于復(fù)雜疾病的研究［32］。隨著研究人員對(duì)基因組學(xué)研究的深入、HapMap和千人基因組計(jì)劃的順利完成以及高通量芯片測(cè)序技術(shù)的成熟，GWAS蓬勃發(fā)展并被廣泛應(yīng)用到復(fù)雜疾病的研究，從2005年第一篇有關(guān)GWAS的研究成果被發(fā)表［33］到2009年安徽醫(yī)科大學(xué)張學(xué)軍團(tuán)隊(duì)發(fā)表的中國(guó)第一篇有關(guān)GWAS成果的論文［13］，再到如今，雖然僅僅過去了15年的時(shí)間，但是GWAS的發(fā)展速度卻超乎人們想象。無論是發(fā)表的有關(guān)GWAS的論文數(shù)量還是利用GWAS所發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)數(shù)量都成指數(shù)式增長(zhǎng)，截至2018年12月，美國(guó)NIH全基因組關(guān)聯(lián)研究權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)收錄了覆蓋1995個(gè)人類復(fù)雜疾病或性狀的3 675篇論文，包含SNPs 68 289個(gè)［34］。

全基因組關(guān)聯(lián)分析主要基于“常見疾病—常見變異假說”，原理與候選基因關(guān)聯(lián)分析基本一致。它是運(yùn)用病例對(duì)照研究方式，在全基因組層面上對(duì)疾病與基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，通過比較病例組與對(duì)照組之間標(biāo)記基因的差異，統(tǒng)計(jì)分析并挑選出最相關(guān)的遺傳變異，從而尋找出與疾病發(fā)病相關(guān)的基因，全面研究疾病的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)防［35-36］。可以說全基因組關(guān)聯(lián)研究不論是在國(guó)內(nèi)［37-38］還是在國(guó)際上都取得了前所未有的進(jìn)步。

單核苷酸多態(tài)性（SNP）與拷貝數(shù)變異（CNV）是人類表型變異的兩個(gè)重要來源，全基因組關(guān)聯(lián)研究正是基于這兩個(gè)變異，并選取它們作為主要研究對(duì)象。以往，人們大多集中于對(duì)SNP的研究，隨著近些年來人們對(duì)CNV重要性認(rèn)識(shí)的逐漸加深［39］，對(duì)拷貝數(shù)變異的研究激起了醫(yī)學(xué)界的廣泛興趣［40-41］。而根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型，目前GWAS可以分為單階段研究與兩個(gè)階段研究。單階段研究即一次性的選取足夠大的樣本量，在所有研究對(duì)象中選取SNP進(jìn)行分型，從而分析出其與疾病的關(guān)聯(lián)。兩個(gè)階段則是現(xiàn)如今被廣泛采用的方法［42］，首先第一個(gè)階段是以個(gè)體為單位篩選出少量的陽(yáng)性SNP，然后在第二個(gè)階段擴(kuò)大樣本量對(duì)篩選出的SNP進(jìn)行分析研究，從而得出與復(fù)雜疾病發(fā)病相關(guān)的基因型組合［43］。二者各有優(yōu)缺點(diǎn)，單階段研究雖然研究方式較為復(fù)雜且耗資巨大，但是誤差相對(duì)較?。?4-45］。GWAS在進(jìn)行遺傳統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，往往需要對(duì)主要混雜因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析以減少混雜影響，同時(shí)需要運(yùn)用χ2檢驗(yàn)來分析每個(gè)SNP差別。

任何一種方法都不能做到完全消除誤差帶來的影響，GWAS同樣也不例外。群體分層與多重假設(shè)檢驗(yàn)調(diào)整是造成其誤差的主要原因。群體分層可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果中出現(xiàn)大量的假陽(yáng)性與假陰性，而如果基于家系進(jìn)行研究則可能會(huì)減少這一誤差。多重假設(shè)檢驗(yàn)同樣也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，如果采用寬松的多重假設(shè)檢驗(yàn)方法，則可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)大量假陽(yáng)性，而如果使用嚴(yán)格的Bonferroni校正，則可能會(huì)出現(xiàn)矯枉過正，使結(jié)果出現(xiàn)大量的假陰性［46-47］。所以GWAS研究不能僅僅通過P值判斷SNP是否與疾病有關(guān)聯(lián)，而應(yīng)通過大樣本多群體的重復(fù)驗(yàn)證，才能提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。

GWAS方法本身存在著眾多的優(yōu)點(diǎn)與不足［48］，同時(shí)也正是因此才促進(jìn)了GWAS的迅速發(fā)展?；仡櫠嗄陙淼陌l(fā)展歷史，我們不難發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用GWAS，我們?nèi)〉昧嗽S多可喜的成果，比如發(fā)現(xiàn)了眾多與疾病發(fā)病相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，但因其主要是基于“常見疾病—常見變異”，所以在研究的過程中常常會(huì)忽略掉一些罕見變異。為了彌補(bǔ)這方面的不足，科學(xué)家們拓展出許多新的方法，不斷開闊研究領(lǐng)域，比如表觀基因?qū)W研究、基因型填補(bǔ)研究等方法的應(yīng)用都為準(zhǔn)確揭示復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)理提供了幫助。目前的GWAS研究已經(jīng)不僅僅滿足于尋找遺傳位點(diǎn)，科學(xué)家們已經(jīng)利用生物信息對(duì)GWAS資料進(jìn)行分析，以期發(fā)現(xiàn)感染途徑等。除此之外，我們已經(jīng)將GWAS的研究成果進(jìn)行了各種臨床轉(zhuǎn)化，如對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)［49］、對(duì)藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行指導(dǎo)［50］、藥物開發(fā)等［51-52］方面。如今，隨著基因芯片、隊(duì)列大小、生物信息庫(kù)的發(fā)展，GWAS也正面臨著數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制、研究設(shè)計(jì)［53］、疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、個(gè)體化治療等［54］眾多方面的前所未有的挑戰(zhàn)［55］，相信未來GWAS還會(huì)有更長(zhǎng)的路要走，GWAS也將會(huì)應(yīng)用于多方位、多角度、多領(lǐng)域的研究。

4 復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究展望

站在生命科學(xué)飛速發(fā)展的快車道上，我們不難發(fā)現(xiàn)，復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究前景廣闊，但同時(shí)也面臨著前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)［56］。未來，我們必將打破各種研究策略所帶來的局限，綜合運(yùn)用各種方法，為尋求復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制不斷前進(jìn)。同時(shí)，我們也需要綜合各個(gè)學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，復(fù)雜疾病之所以復(fù)雜，在于其不只受基因的影響，同時(shí)還受環(huán)境包括內(nèi)在和外在等多種因素的影響，所以多學(xué)科合作研究將會(huì)是復(fù)雜疾病研究的必經(jīng)之路。在復(fù)雜疾病的研究過程中，我們往往過于注重理論的研究，而忽略了與臨床結(jié)合，這一問題在我國(guó)顯得尤為嚴(yán)重，所以提高成果轉(zhuǎn)化，使遺傳學(xué)研究成果與臨床結(jié)合得更加緊密，是復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究走出困境的重要途經(jīng)。

5 結(jié)語

隨著人們對(duì)復(fù)雜疾病的研究更加深入，對(duì)復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)理的理解更加透徹，我們對(duì)疾病的預(yù)防與治療將更加系統(tǒng)。在未來，復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)研究將會(huì)大力推動(dòng)基因診斷的發(fā)展，個(gè)體化治療與藥物基因組學(xué)也將會(huì)被應(yīng)用與臨床實(shí)踐。通往科學(xué)研究的道路上沒有所謂的一馬平川，唯有我們一路披荊斬棘乘風(fēng)破浪，才能抵達(dá)成功的彼岸。