苯佐卡因合成方法研究進展

寇成　楊曉婧　李楠楠

關鍵詞：苯佐卡因;合成方法;圖解

苯佐卡因（benzocaine）是一種白色針狀晶體，化學名為對氨基苯甲酸乙酯，分子式為C₉H₁₁NO₂，分子質量為165，熔點為89～91℃，CAS號是94-09-7，微溶于水，略溶于脂肪油，易溶于乙醇、氯仿、乙醚等有機溶劑。

苯佐卡因是一種非水溶性局部麻醉藥，具有止痛、止癢的作用，還有許多優良品性，如起效迅速、對黏膜無滲透性和毒性低，其藥理作用主要是阻斷神經末梢，以解除疼痛與癢癥，而且不會影響心血管系統，臨床上可用于創面麻醉、黏膜表面麻醉等，其易與黏膜或皮膚表面的脂層結合，不易進入人體內產生毒性。苯佐卡因制劑類型國外有100余種，包括片劑（27種）、軟膏（17種）、霜劑（6種）、膠囊（3種）、栓劑、洗劑、凝膠劑、氣霧劑等，應用范圍相對較廣，主要用于口腔殺菌、口腔潰瘍、咽喉痛等，是一種成熟的藥物。目前，國內的苯佐卡因僅用于軟膏中起到止癢作用，制劑的品種也需做進一步的開發，市場空間較大。同時，苯佐卡因也是一種重要的醫藥中間體，可作為奧索仿、奧索卡因、普魯卡因等前體原料[1]。

1合成路線

苯佐卡因的合成方法有很多種，目前，國內常用的合成路線是以對硝基甲苯為原料，通過氧化、酯化及還原反應合成苯佐卡因。合成路線的研究大部分圍繞著原料、反應條件甚至反應設備進行，具體如下。

1.1合成路線一

徐煒華[2]以對硝基苯甲酸和無水乙醇為原料、以濃硫酸為催化劑進行酯化反應，再以對硝基苯甲酸乙酯為原料，用錫和濃鹽酸進行還原，在還原反應中還加入了無水氯化鈣和無水乙醇來保護酯基，分兩步合成苯佐卡因，合成路線如圖1所示。

此方法采用錫作為催化劑進行還原，且加入了無水氯化鈣和過量的無水乙醇來保護酯基。若采用硫酸亞鐵將硝基還原成氨基，需將硫酸亞鐵作為還原劑，其中，Fe²⁺與羰基易形成沉淀混于鐵泥中。該方法的優點在于后處理更加容易分離，總收率為81.55%。

1.2合成路線二

Roodan等[3]以對硝基苯乙酮為原料，通過硅酸四乙酯、碘化亞銅、1，10-菲啉制備對硝基苯甲酸乙酯，再經過還原合成苯佐卡因，合成路線如圖2所示。

此方法比較新穎，采用了硅酸四乙酯和銅鹽的催化，收率超過了80.00%，但硝基還原條件較苛刻，最終需要柱層析得到產品，不適合工業化。

1.3合成路線三

劉文英等[4]以對硝基甲苯為原料，在重鉻酸鉀酸性條件下氧化生成對硝基苯甲酸，與乙醇在質子酸的催化下進行酯化反應，生成的對硝基苯甲酸乙酯用鐵粉、乙酸催化劑還原得到苯佐卡因，合成路線如圖3所示。

此方法應用于藥物化學實踐課程，方法成熟，是目前國內生產苯佐卡因的常用合成路線，但缺點是選用的原料易造成環境污染。

1.4合成路線四

Frana等[5]以對硝基苯甲酸為原料，通過連續流反應設備進行酯化、還原，兩步合成苯佐卡因，合成路線如圖4所示。

此方法打破了使用連續流反應方法在合成苯佐卡因時的技術瓶頸，并且優化了反應條件。

通過對反應壓強、反應時間、反應溫度等條件的優化，最終在該模型下合成了苯佐卡因，具有反應時間短、選擇性強和轉化率高等優點，為實現新工業化提供了一條新的可行性路線。

1.5合成路線五

李遠新等[6]以對氨基苯甲酸和無水乙醇為原料、以濃硫酸為催化劑，通過超聲法合成苯佐卡因，通過正交試驗得到最佳的工藝條件，合成路線如圖5所示。

此方法的超聲時間為60min、超聲溫度為78℃，通過優化反應參數，最終產率達80.60%，具有產率較高、操作方便、時間短、節能減耗等優點，為苯佐卡因合成的試驗教學和小型生產工藝設計開發提供了一種較好的方法。

1.6合成路線六

劉金等[7]以對硝基芐醇為原料，經過氧化、酯化以及還原反應合成苯佐卡因，在氧化反應中，使用三氯異氰尿酸和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO）共氧化體系替代經典的鉻酸氧化體系，合成路線如圖6所示。

此方法使用三氯異氰尿酸加TEMPO-NaBr共氧化體系將對硝基芐醇氧化為對硝基苯甲酸，具有反應產率高（90.00%以上）、反應時間短（1h）、溫度低（室溫）等優點，特別是氧化體系安全、環保，避免了傳統反應的鉻酸氧化體系毒性強、污染重、后處理困難等不環保因素，為綠色工業化生產提供了新的思路。

2結語

在近幾年出現的合成方法中，大部分以對硝基苯甲酸或者對氨基苯甲酸為優化工藝條件，主要體現在酯化反應和還原反應階段。傳統的合成工藝相對比較穩定，但無法滿足如今提倡的綠色化學條件。合成路線五提到的方法可以為工業化生產提供新思路，合成路線六提到的三氯異氰尿酸和2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物共氧化新型體系，可以替代傳統污染的氧化體系，可嘗試將其應用于工業生產。總之，尋找一條更加低成本、高效、環保的工業路線是主要發展方向。5D6DF81F-789D-4F32-81E4-4B7DC70136B8